Klinisk studie för att undersöka urinutsöndringen av N-nitrosodimetylamin (NDMA) efter administrering av ranitidin

U.S. Food and Drug Administration (FDA) har fått reda på att vissa ranitidinläkemedel, inklusive vissa produkter som vanligtvis kallas varumärkesläkemedlet Zantac, innehåller en nitrosaminförorening som kallas N-nitrosodimetylamin (NDMA) i låga nivåer. NDMA klassificeras som ett troligt cancerframkallande ämne hos människor (ett ämne som kan orsaka cancer) baserat på resultat från laboratorietester. NDMA är en känd miljöförorening och finns i vatten och livsmedel, inklusive kött, mejeriprodukter och grönsaker.

FDA har undersökt NDMA och andra nitrosaminföroreningar i blodtrycks- och hjärtsviktsmediciner som kallas angiotensin II-receptorblockerare (ARB) sedan 2018. När det gäller ARB har FDA rekommenderat ett flertal återkallanden eftersom de upptäckte oacceptabla nivåer av nitrosaminer.

FDA har hittat nivåer av NDMA i ranitidin aktiv farmaceutisk ingrediens och färdiga läkemedel som liknar nivåerna du kan förvänta dig att utsättas för om du åt vanliga livsmedel som grillat eller rökt kött. FDA har begärt att alla ranitidinprodukter ska tas bort från marknaden eftersom vissa ranitidinprodukter har NDMA-nivåer över de acceptabla gränsvärdena (96 nanogram per dag eller 0,32 delar per miljon för 300 mg per dag av ranitidin) och att nivåerna av NDMA i ranitidin kan öka till oacceptabla nivåer över tid. FDA har dock inte dragit tillbaka godkännanden av ranitidin nya läkemedelsansökningar och förkortade nya läkemedelsansökningar och om ett företag kan visa, genom vetenskapliga data, att deras ranitidinprodukt är stabil och NDMA-nivåerna inte ökar över tiden till osäkra nivåer, kan FDA överväga tillåta den ranitidinprodukten tillbaka på den amerikanska marknaden. Ranitidinet som kommer att användas i denna studie har testats två gånger (månaders mellanrum) och har visat sig ha stabila NDMA-nivåer långt under den acceptabla dagliga gränsen. Observera att risken för NDMA med ranitidin endast är relevant vid långvarig kronisk administrering eftersom det vid den acceptabla gränsen finns en chans på cirka 1 på 100 000 för cancer efter 70 års exponering för den nivån.

FDA har också genomfört tester som simulerar potentiell bildning av NDMA från ranitidin efter att det har exponerats för syra i magen med en normal diet. Resultaten av dessa tester indikerar att NDMA inte bildas vid typiska magtillstånd. På liknande sätt, om ranitidin utsätts för en simulerad tunntarmsvätska, bildas inte NDMA. Andra in vitro-experiment tyder på en kombination av nitriter, såsom finns i bearbetat kött, och en sur miljö potentierar bildningen av NDMA. Av den anledningen, innan de begärde att ranitidinprodukter skulle tas bort från marknaden, hade FDA rådet konsumenter som ville fortsätta ta dessa mediciner att överväga att begränsa konsumtionen av nitritinnehållande livsmedel.

Separat visade en tidigare studie med 10 friska frivilliga att administrering av engångsdos av ranitidin 150 mg var associerad med ~400-faldig ökning av NDMA i urin som utsöndras under 24 timmar. Denna ökningsnivå är avsevärt högre än vad som kan förväntas från laboratorietester. Ytterligare utvärdering är nödvändig för att avgöra om och hur mycket NDMA som produceras från ranitidin i människokroppen och om nitritinnehållande livsmedel kan förstärka bildningen av NDMA in vivo.

Ranitidin

Ranitidin är ett receptfritt (OTC) och receptbelagt läkemedel. Ranitidin är en histamin-2 (H2) blockerare, som minskar mängden syra som utsöndras av magen. Receptfritt ranitidin är godkänt för att förebygga och lindra halsbränna i samband med syraintag och sur mage och det godkända doseringsregimen är upp till 150 mg två gånger om dagen. Receptbelagt ranitidin är godkänt för flera indikationer, inklusive behandling och förebyggande av magsår och tarmar och behandling av gastroesofageal refluxsjukdom och den godkända doseringsregimen är upp till 150 mg två gånger om dagen eller 300 mg en gång om dagen.

Studera primära mål

1. Att utvärdera 24-timmars urinutsöndring av NDMA efter oral administrering av ranitidin jämfört med placebo

Studera utforskande mål

1. För att utvärdera plasmaranitidin, NDMA och dimetylamin (DMA) efter oral administrering av ranitidin jämfört med placebo
2. För att utvärdera urinutsöndringsmängder under 24 timmar av ranitidin och DMA efter oral administrering av ranitidin jämfört med placebo
3. För att utvärdera 24-timmars urinutsöndring och plasmakoncentration av NDMA och DMA med administrering av måltider med hög nitrit/NDMA jämfört med måltider med låg nitrit/NDMA

Studera design

Detta är en randomiserad, placebokontrollerad, endos, 4-periods crossover-studie med 18 friska försökspersoner. Försökspersonerna checkar in på dag -2 och får följande 4 behandlingar med start på dag 1, med en tvättdag mellan behandlingsdagarna. Behandlingarna består av oral administrering av antingen en enstaka dos ranitidin (300 mg) eller placebo administrerad vid tidpunkten 0 timmar. Alla försökspersoner kommer att få måltider med låg nitrit/NDMA under de två första perioderna av studien och måltider med hög nitrit/NDMA under de två sista perioderna av studien. Denna beställning av måltider kommer att göra det möjligt att köpa ett enda parti färskvaror för olika måltider och för att förenkla måltidsberedning och servering på studieplatsen. De fyra behandlingarna är:

A. Ranitidin + lågnitrit/NDMA-mjöl;

B. Placebo + låg nitrit/NDMA-måltid;

C. Ranitidin + högnitrit/NDMA-mjöl;

D. Placebo + hög nitrit/NDMA måltid.

Försökspersonerna kommer att rapportera till studieplatsen för screening från dag -28 till -3 och kommer sedan att återvända till platsen på dag -2 för baslinjebedömningar. Försökspersonerna kommer att få tre standardiserade måltider och ett kvällsmellanmål per dag från och med dag -1. Ämnen kommer att serveras måltider från en fördefinierad meny för incheckning och för alla tvätt- och behandlingsdagar. Försökspersonerna kommer att instrueras att avsluta alla sina måltider inom 25 minuter utan rester. Försökspersoner kommer bara att konsumera mat som serveras till dem vid planerade måltider och mellanmål.

Två olika heldagsmenyer med måltider med låg nitrit/NDMA och hög nitrit/NDMA har tagits fram. Ytterligare detaljer om måltiderna kommer att specificeras i måltidsplanen. Måltiderna kommer att vara identiska för behandlingarna A och B (lågt nitrit/NDMA-måltid) i studien och en separat uppsättning identiska måltider med låg nitrit/NDMA-halt kommer att serveras på tvättdagarna före behandling. Likaså kommer måltiderna att vara identiska för behandlingarna C och D (hög nitrit/NDMA-måltid) och en separat uppsättning identiska högnitrit-/NDMA-måltider kommer att serveras på tvättdagarna före behandling. Den sista måltiden på dag -1, dag 2, dag 4 och dag 6 bör administreras cirka kl. 18:00 för att tillåta minst 12 timmars fasta före dosering. Utanför måltidstider kommer försökspersonerna att förses med destillerat vatten att dricka under hela studien.

På studiebehandlingsdagar kommer den första måltiden att tillhandahållas vid tidpunkten för dosering. Försökspersonerna kommer att instrueras att svälja läkemedlet med cirka 250 ml rumstempererat destillerat vatten och börja äta en minut efter dosering. Försökspersonerna måste äta varje måltid i sin helhet under studien. Om måltiden inte är avslutad, ska orsaken registreras, tillsammans med vad som inte äts, och en bild av den återstående maten ska tas.

Före och efter administrering av studieläkemedlet eller placebo på dag 1 kommer försökspersonerna att genomgå bedömningar enligt beskrivningen i händelseschemat. Det blir en dag av tvätt mellan mens. Deltagarna kommer att vara instängda i studiekliniken från dag -2 till morgonen dag 8.

Under screeningbesöket kommer inklusions- och uteslutningskriterierna att ses över för att säkerställa att försökspersonen är kvalificerad för studien. Försökspersonerna kommer att få se menyerna med låg och hög nitrit/NDMA och informeras om att varje måltid i menyn måste avslutas i sin helhet. Försökspersonen måste gå med på att konsumera alla planerade måltider för att vara berättigad att delta. Formuläret för informerat samtycke kommer att granskas med försökspersonen av en medlem av studiegruppen och försökspersonen kommer att uppmuntras att ställa frågor för att säkerställa att han eller hon har en god förståelse för studien. Om försökspersonen är berättigad och samtycker till att delta, kommer försökspersonen att bli ombedd att underteckna formuläret för informerat samtycke innan någon studiespecifik procedur utförs, inklusive randomisering. Resultaten av alla screeningtester kommer att utvärderas av studiens läkare/utredare mot inklusions-/exkluderingskriterierna för att bekräfta försökspersonens kvalificering. För försökspersoner som är berättigade kommer ett molekylärt diagnostiskt test för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) att utföras strax före eller vid incheckningen.

Under studien kommer urin- och blodprover för farmakokinetiska bedömningar att ske före eller efter administrering av läkemedel eller placebo vid följande tidpunkter:

• Urinprover kommer att samlas in med hjälp av separata uppsamlingsbehållare under 24 timmar. Uppsamlingstider kommer att ske vid 0 (före dos), 3, 6, 9, 12, 15 och 24 timmar. Försökspersonerna kommer att instrueras att tömma sin blåsa vid varje uppsamlingstidpunkt och provets totala vikt kommer att registreras. Om en försöksperson måste tömma sin urinblåsa vid en oplanerad tidpunkt, kommer de oplanerade tömningarna att samlas in och den totala vikten av den oplanerade tömningen kommer att registreras. Det oplanerade tömningsprovet kommer att behandlas, analyseras analytiskt och rapporteras som en del av schemalagd provtagning för att bestämma kumulativa mängder av NDMA, ranitidin och DMA som utsöndras under 24 timmar.
• Plasmaprover kommer att samlas in 0 (före dos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 och 24 timmar efter dos.

Försökspersoner kommer att skrivas ut från studien efter att alla studieprocedurer har slutförts. Om en försöksperson avbryter studien i förtid kommer alla procedurer som är schemalagda för slutet av studien att utföras. Måltider (timing och komponenter), aktivitetsnivåer och allmänna förhållanden i studiekliniken kommer att standardiseras i möjligaste mån på behandlingsdagarna.