雷尼替丁给药后 N-亚硝基二甲胺 (NDMA) 尿液排泄的临床研究

美国食品和药物管理局 (FDA) 了解到，一些雷尼替丁药物，包括一些通常被称为品牌药 Zantac 的产品，含有低水平的称为 N-亚硝基二甲胺 (NDMA) 的亚硝胺杂质。 根据实验室测试的结果，NDMA 被归类为可能的人类致癌物（一种可能导致癌症的物质）。 NDMA 是一种已知的环境污染物，存在于水和食物中，包括肉类、乳制品和蔬菜。

自 2018 年以来，FDA 一直在调查称为血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 的降压药和心力衰竭药物中的 NDMA 和其他亚硝胺杂质。 就 ARB 而言，FDA 已建议多次召回，因为它发现了不可接受的亚硝胺水平。

FDA 发现雷尼替丁活性药物成分和成品药物中的 NDMA 水平与您在食用烤肉或熏肉等常见食物时预期接触到的水平相似。 FDA 已要求从市场上撤下所有雷尼替丁产品，因为一些雷尼替丁产品的 NDMA 水平超过可接受的限度（每天 96 纳克或每天 300 毫克雷尼替丁的百万分之 0.32），并且雷尼替丁中的 NDMA 水平可能会增加到随着时间的推移不可接受的水平。 然而，FDA 并未撤回对雷尼替丁新药申请和简化新药申请的批准，如果一家公司可以通过科学数据证明其雷尼替丁产品是稳定的，并且 NDMA 水平不会随着时间的推移增加到不安全水平，FDA 可能会考虑允许雷尼替丁产品重返美国市场。 将在本研究中使用的雷尼替丁已经过两次测试（相隔数月），结果表明其 NDMA 水平稳定，远低于可接受的每日限值。 值得注意的是，NDMA 与雷尼替丁的风险仅与在可接受限度下长期长期服用有关，在暴露于该水平 70 年后，患癌症的几率约为 100,000 分之一。

FDA 还进行了模拟雷尼替丁在正常饮食下暴露于胃酸后可能形成 NDMA 的测试。 这些测试的结果表明，NDMA 不会在典型的胃部疾病中形成。 同样，如果雷尼替丁暴露于模拟小肠液中，则不会形成 NDMA。 其他体外实验表明，亚硝酸盐（例如在加工肉类中发现的亚硝酸盐）和酸性环境会促进 NDMA 的形成。 出于这个原因，在要求从市场上撤下雷尼替丁产品之前，FDA 建议希望继续服用这些药物的消费者考虑限制含亚硝酸盐食品的消费。

另外，之前对 10 名健康志愿者进行的一项研究表明，单剂量服用 150 毫克雷尼替丁与 24 小时内尿 NDMA 排泄量增加约 400 倍有关。 这种增加水平大大高于实验室测试的预期水平。 需要进一步评估以确定人体内雷尼替丁是否会产生 NDMA 以及产生多少 NDMA，以及含亚硝酸盐的食物是否会促进体内 NDMA 的形成。

雷尼替丁

雷尼替丁是一种非处方药 (OTC) 和处方药。 雷尼替丁是一种组胺 2 (H2) 阻滞剂，可减少胃分泌的酸量。 非处方药雷尼替丁被批准用于预防和缓解与酸摄入和胃酸相关的胃灼热，批准的剂量范围为每天两次，最高剂量为 150 毫克。 处方雷尼替丁被批准用于多种适应症，包括治疗和预防胃和肠溃疡以及治疗胃食管反流病，批准的剂量方案高达 150 毫克，每天两次或 300 毫克，每天一次。

研究主要目标

1. 与安慰剂相比，评估口服雷尼替丁后 24 小时 NDMA 的尿液排泄

研究探索目标

1. 与安慰剂相比，口服雷尼替丁后评估血浆雷尼替丁、NDMA 和二甲胺 (DMA)
2. 与安慰剂相比，口服雷尼替丁后 24 小时内评估雷尼替丁和 DMA 的尿排泄量
3. 与低亚硝酸盐/NDMA 膳食相比，评估高亚硝酸盐/NDMA 膳食后 NDMA 和 DMA 的 24 小时尿液排泄和血浆浓度

学习规划

这是一项针对 18 名健康受试者的随机、安慰剂对照、单剂量、4 期交叉研究。 受试者在第 -2 天登记入住，并从第 1 天开始接受以下 4 次治疗，治疗日之间有一个清除日。 治疗包括口服单剂量雷尼替丁 (300 mg) 或在时间 0 小时给予安慰剂。 所有受试者将在研究的前两个阶段提供低亚硝酸盐/NDMA 膳食，并在研究的最后两个阶段提供高亚硝酸盐/NDMA 膳食。 这种膳食订购将允许为不同的膳食购买一批易腐烂的物品，并简化研究地点的膳食准备和服务。 四种治疗方法是：

A.雷尼替丁+低亚硝酸盐/NDMA餐；

B.安慰剂+低亚硝酸盐/NDMA膳食；

C.雷尼替丁+高亚硝酸盐/NDMA餐；

D. 安慰剂 + 高亚硝酸盐/NDMA 膳食。

从第 -28 天到 -3 天，受试者将到研究地点报告以进行筛选，然后将在第 -2 天返回该地点进行基线评估。 从第 -1 天开始，受试者每天将接受三顿标准化膳食和一份晚间小吃。 将为受试者提供预先指定的菜单中的餐点，用于登记入住以及所有清洗和治疗日。 受试者将被指示在 25 分钟内吃完所有的饭菜，没有剩菜。 受试者只会在计划的用餐和点心时间食用提供给他们的食物。

已经开发了两种不同的全天菜单，包括低亚硝酸盐/NDMA 和高亚硝酸盐/NDMA 膳食。 有关膳食的其他详细信息将在膳食准备计划中指定。 本研究的治疗 A 和 B（低亚硝酸盐/NDMA 膳食）的膳食将相同，并且在治疗前的清除日将提供一组单独的相同低亚硝酸盐/NDMA 膳食。 同样，治疗 C 和 D（高亚硝酸盐/NDMA 膳食）的膳食将相同，并且在治疗前的清除日将提供一组单独的相同高亚硝酸盐/NDMA 膳食。 第-1 天、第 2 天、第 4 天和第 6 天的最后一餐应在大约 18:00 给药，以允许在给药前至少禁食 12 小时。 在用餐时间之外，将向受试者提供蒸馏水以在整个研究期间饮用。

在研究治疗日，将在给药时提供第一餐。 将指示受试者用大约 250 mL 室温蒸馏水吞服药物，并在给药后一分钟开始进食。 在研究期间，受试者需要完整地吃完每顿饭。 如果饭没吃完，应记录原因，连同没吃的东西，并拍下剩余食物的照片。

在第 1 天给予研究药物或安慰剂之前和之后，受试者将按照事件时间表中的描述进行评估。 期间之间会有一天的冲洗。 从第 -2 天到第 8 天早上，参与者将被限制在研究诊所。

在筛选访问期间，将审查纳入和排除标准以确保受试者符合研究条件。 受试者将看到低亚硝酸盐和高亚硝酸盐/NDMA 菜单，并被告知菜单中的每餐都必须全部吃完。 受试者必须同意消耗所有计划的膳食才有资格参与。 研究小组的一名成员将与受试者一起审查知情同意书，并鼓励受试者提出问题以确保他或她对研究有很好的理解。 如果受试者符合条件并同意参与，将要求受试者在执行任何研究特定程序（包括随机化）之前签署知情同意书。 所有筛选测试的结果将由研究临床医生/研究人员根据纳入/排除标准进行评估，以确认受试者是否合格。 对于符合条件的受试者，将在入住前或入住时进行严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的分子诊断测试。

在研究期间，用于药代动力学评估的尿液和血液样本将在药物或安慰剂给药之前或之后的以下时间点采集：

• 将在 24 小时内使用单独的收集容器收集尿样。 收集时间将发生在 0（给药前）、3、6、9、12、15 和 24 小时。 将指示受试者在每次收集时间排空膀胱并记录样品的总重量。 如果受试者必须在计划外的时间排尿，则将收集计划外的排泄物，并记录计划外排尿的总重量。 计划外排尿样本将作为计划样本收集的一部分进行处理、分析和报告，以确定 24 小时内排出的 NDMA、雷尼替丁和 DMA 的累积量。
• 将在给药后 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、9、11、14 和 24 小时收集血浆样品。

受试者将在完成所有研究程序后退出研究。 如果受试者过早中止研究，将执行计划在研究结束时进行的所有程序。 研究诊所的膳食（时间和组成部分）、活动水平和一般条件将在治疗日尽可能标准化。