Klinická studie ke zkoumání vylučování N-nitrosodimethylaminu (NDMA) močí po podání ranitidinu

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) zjistil, že některé léky s ranitidinem, včetně některých produktů běžně známých jako značkový lék Zantac, obsahují v nízkých hladinách nitrosaminovou nečistotu nazývanou N-nitrosodimethylamin (NDMA). NDMA je na základě výsledků laboratorních testů klasifikován jako pravděpodobný lidský karcinogen (látka, která by mohla způsobit rakovinu). NDMA je známým kontaminantem životního prostředí a nachází se ve vodě a potravinách, včetně masa, mléčných výrobků a zeleniny.

FDA od roku 2018 vyšetřuje NDMA a další nitrosaminové nečistoty v lécích na krevní tlak a srdeční selhání nazývané blokátory receptorů angiotenzinu II (ARB). V případě ARB doporučil FDA četné stažení, protože zjistil nepřijatelné hladiny nitrosaminů.

FDA zjistila hladiny NDMA v aktivní farmaceutické složce ranitidinu a hotových lécích, které jsou podobné úrovním, kterým byste mohli být vystaveni, pokud byste jedli běžné potraviny, jako je grilované nebo uzené maso. FDA požadoval odstranění všech ranitidinových produktů z trhu, protože některé ranitidinové produkty mají hladiny NDMA nad přijatelnými limity (96 nanogramů za den nebo 0,32 ppm pro 300 mg ranitidinu za den) a že hladiny NDMA v ranitidinu se mohou zvýšit na časem nepřijatelné úrovně. FDA však nestáhla schválení nových aplikací ranitidinu a nezkrátila nové aplikace léků, a pokud společnost může prostřednictvím vědeckých údajů prokázat, že její produkt ranitidinu je stabilní a hladiny NDMA se v průběhu času nezvyšují na nebezpečné úrovně, může FDA zvážit což umožnilo, aby se produkt ranitidin vrátil na trh v USA. Ranitidin, který bude použit v této studii, byl testován dvakrát (v rozmezí měsíců) a ukázalo se, že má stabilní hladiny NDMA hluboko pod přijatelným denním limitem. Je třeba poznamenat, že riziko NDMA u ranitidinu je relevantní pouze při dlouhodobém chronickém podávání, protože na přijatelné hranici existuje přibližně 1 ku 100 000 pravděpodobnosti rakoviny po 70 letech expozice této hladině.

FDA také provedla testy, které simulují potenciální tvorbu NDMA z ranitidinu poté, co byl vystaven působení kyseliny v žaludku při běžné stravě. Výsledky těchto testů ukazují, že NDMA se netvoří v typických žaludečních stavech. Podobně, pokud je ranitidin vystaven simulované tekutině tenkého střeva, NDMA se nevytvoří. Jiné experimenty in vitro naznačují, že kombinace dusitanů, které se nacházejí ve zpracovaném mase, a kyselé prostředí potencují tvorbu NDMA. Z tohoto důvodu FDA před žádostí o stažení ranitidinových produktů z trhu doporučil spotřebitelům, kteří si přejí pokračovat v užívání těchto léků, aby zvážili omezení spotřeby potravin obsahujících dusitany.

Samostatně, předchozí studie na 10 zdravých dobrovolnících ukázala, že jednorázové podání ranitidinu 150 mg bylo spojeno s ~400násobným zvýšením NDMA vyloučeného močí během 24 hodin. Tato úroveň nárůstu je podstatně větší, než by se dalo očekávat z laboratorního testování. Je nezbytné další hodnocení, aby se určilo, zda a jaké množství NDMA je produkováno z ranitidinu v lidském těle a zda potraviny obsahující dusitany mohou potencovat tvorbu NDMA in vivo.

ranitidin

Ranitidin je volně prodejný (OTC) lék na předpis. Ranitidin je blokátor histaminu-2 (H2), který snižuje množství kyseliny vylučované žaludkem. Volně prodejný ranitidin je schválen k prevenci a zmírnění pálení žáhy spojené s požitím kyseliny a kyselým žaludkem a schválený dávkovací režim je až 150 mg dvakrát denně. Ranitidin na předpis je schválen pro více indikací, včetně léčby a prevence žaludečních a střevních vředů a léčby gastroezofageálního refluxu a schválený dávkovací režim je do 150 mg dvakrát denně nebo 300 mg jednou denně.

Primární cíl studia

1. Zhodnotit 24hodinové vylučování NDMA močí po perorálním podání ranitidinu ve srovnání s placebem

Cíle studie

1. Vyhodnotit plazmatický ranitidin, NDMA a dimethylamin (DMA) po perorálním podání ranitidinu ve srovnání s placebem
2. Zhodnotit množství ranitidinu a DMA vyloučené močí za 24 hodin po perorálním podání ranitidinu ve srovnání s placebem
3. Vyhodnotit 24hodinové vylučování moči a plazmatickou koncentraci NDMA a DMA při podávání jídel s vysokým obsahem dusitanů/NDMA ve srovnání s jídly s nízkým obsahem dusitanů/NDMA

Studovat design

Toto je randomizovaná, placebem kontrolovaná, jednodávková, čtyřdobá zkřížená studie s 18 zdravými subjekty. Subjekty se přihlásí v den -2 a obdrží následující 4 ošetření počínaje dnem 1, s jedním vymývacím dnem mezi dny léčení. Léčby sestávají z orálního podávání buď jedné dávky ranitidinu (300 mg) nebo placeba podávaného v čase 0 hodin. Všem subjektům bude poskytnuta jídla s nízkým obsahem dusitanů/NDMA v prvních dvou obdobích studie a jídla s vysokým obsahem dusitanů/NDMA v posledních dvou obdobích studie. Toto objednávání jídel umožní nákup jedné šarže rychle se kazícího zboží pro různá jídla a zjednoduší přípravu jídla a podávání na místě studie. Čtyři ošetření jsou:

A. Ranitidin + jídlo s nízkým obsahem dusitanů/NDMA;

B. Placebo + jídlo s nízkým obsahem dusitanů/NDMA;

C. Ranitidin + jídlo s vysokým obsahem dusitanů/NDMA;

D. Placebo + jídlo s vysokým obsahem dusitanů/NDMA.

Subjekty se budou hlásit na místo studie pro screening ve dnech -28 až -3 a poté se vrátí na místo v den -2 pro základní hodnocení. Subjekty obdrží tři standardizovaná jídla a večerní svačinu denně počínaje dnem -1. Subjektům bude podáváno jídlo z předem specifikovaného jídelníčku pro check-in a pro všechny dny promývací a léčebné. Subjekty budou instruovány, aby dokončily všechna svá jídla do 25 minut beze zbytků. Subjekty budou konzumovat pouze jídla, která jim budou podávána v plánovaných časech jídla a občerstvení.

Byla vyvinuta dvě různá celodenní menu jídel s nízkým obsahem dusitanů/NDMA a s vysokým obsahem dusitanů/NDMA. Další podrobnosti ohledně stravování budou upřesněny v Plánu přípravy jídel. Jídla budou identická pro ošetření A a B (potrava s nízkým obsahem dusitanů/NDMA) studie a oddělená sada identických jídel s nízkým obsahem dusitanů/NDMA bude podávána ve dnech vymývání před ošetřením. Podobně budou jídla identická pro ošetření C a D (moučka s vysokým obsahem dusitanů/NDMA) a oddělená sada identických jídel s vysokým obsahem dusitanů/NDMA bude podávána ve dnech vymývání před ošetřením. Poslední jídlo v den -1, den 2, den 4 a den 6 by mělo být podáváno přibližně v 18:00, aby bylo možné před podáním dávky alespoň 12 hodin hladovět. Mimo dobu jídla bude subjektům během studie poskytnuta k pití destilovaná voda.

Ve dnech studijní léčby bude první jídlo poskytnuto v době dávkování. Subjekty budou instruovány, aby spolkly lék s přibližně 250 ml destilované vody o pokojové teplotě a začaly jíst jednu minutu po podání dávky. Od subjektů se požaduje, aby během studie snědli každé jídlo jako celek. Pokud jídlo není hotové, měl by se zaznamenat důvod spolu s tím, co nebylo snědeno, a měl by se pořídit snímek zbývajícího jídla.

Před a po podání studovaného léku nebo placeba v Den 1 budou subjekty podrobeny hodnocení, jak je popsáno v Plánu akcí. Mezi menstruacemi bude jeden den vymývání. Účastníci budou uzavřeni na studijní klinice od dne -2 do rána dne 8.

Během screeningové návštěvy budou přezkoumána kritéria pro zařazení a vyloučení, aby se zajistilo, že subjekt je způsobilý pro studii. Subjektům se zobrazí menu s nízkým a vysokým obsahem dusitanů/NDMA a budou informováni, že každé jídlo v nabídce musí být dokončeno celé. Subjekt musí souhlasit s konzumací všech plánovaných jídel, aby se mohl zúčastnit. Formulář informovaného souhlasu bude zkontrolován se subjektem členem studijního týmu a subjekt bude vyzván, aby kladl otázky, aby bylo zajištěno, že studii dobře rozumí. Pokud je subjekt způsobilý a souhlasí s účastí, bude požádán, aby podepsal formulář informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii, včetně randomizace. Výsledky všech screeningových testů budou hodnoceny klinickým lékařem/zkoušejícím podle kritérií pro zařazení/vyloučení, aby se potvrdila způsobilost subjektu. U subjektů, které jsou způsobilé, bude těsně před nebo při check-inu proveden molekulární diagnostický test na koronavirus 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2).

Během studie budou vzorky moči a krve pro farmakokinetické hodnocení probíhat před nebo po podání léku nebo placeba v následujících časových bodech:

• Vzorky moči budou odebírány do oddělených sběrných nádob po dobu 24 hodin. Časy odběru nastanou v 0 (před dávkou), 3, 6, 9, 12, 15 a 24 hodin. Subjekty budou instruovány, aby vyprázdnily močový měchýř při každém odběru, a zaznamená se celková hmotnost vzorku. Pokud subjekt musí vyprázdnit močový měchýř v neplánovanou dobu, neplánovaná močení budou shromážděna a bude zaznamenána celková hmotnost neplánovaného močení. Vzorek neplánované mikce bude ošetřen, analyticky analyzován a hlášen jako součást plánovaného odběru vzorku pro stanovení kumulativních množství NDMA, ranitidinu a DMA vyloučených za 24 hodin.
• Vzorky plazmy budou odebírány v 0 (před dávkou), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 a 24 hodin po dávce.

Po absolvování všech studijních procedur budou subjekty ze studia vyřazeny. Pokud subjekt předčasně ukončí studii, budou provedeny všechny procedury naplánované na konec studie. Stravování (načasování a složky), úrovně aktivity a obecné podmínky na studijní klinice budou ve dnech léčby v maximální možné míře standardizovány.