Studio clinico per indagare l'escrezione urinaria di N-nitrosodimetilammina (NDMA) dopo la somministrazione di ranitidina

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha appreso che alcuni medicinali a base di ranitidina, inclusi alcuni prodotti comunemente noti come il farmaco di marca Zantac, contengono un'impurità nitrosamina chiamata N-nitrosodimetilammina (NDMA) a bassi livelli. L'NDMA è classificato come probabile cancerogeno per l'uomo (una sostanza che potrebbe provocare il cancro) sulla base dei risultati dei test di laboratorio. L'NDMA è un noto contaminante ambientale e si trova nell'acqua e negli alimenti, tra cui carni, latticini e verdure.

Dal 2018 la FDA sta studiando l'NDMA e altre impurità nitrosammine nei farmaci per la pressione sanguigna e l'insufficienza cardiaca chiamati bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB). Nel caso degli ARB, la FDA ha raccomandato numerosi richiami in quanto ha scoperto livelli inaccettabili di nitrosammine.

La FDA ha trovato livelli di NDMA nell'ingrediente farmaceutico attivo ranitidina e nei farmaci finiti che sono simili ai livelli a cui ci si aspetterebbe di essere esposti se si mangiassero cibi comuni come carne alla griglia o affumicata. La FDA ha richiesto la rimozione dal mercato di tutti i prodotti a base di ranitidina perché alcuni prodotti a base di ranitidina hanno livelli di NDMA superiori ai limiti accettabili (96 nanogrammi al giorno o 0,32 parti per milione per 300 mg al giorno di ranitidina) e che i livelli di NDMA nella ranitidina possono aumentare fino a livelli inaccettabili nel tempo. Tuttavia, la FDA non ha ritirato le approvazioni delle applicazioni per nuovi farmaci a base di ranitidina e ha abbreviato le domande per nuovi farmaci e se un'azienda può dimostrare, attraverso dati scientifici, che il proprio prodotto a base di ranitidina è stabile e che i livelli di NDMA non aumentano nel tempo a livelli non sicuri, la FDA potrebbe prendere in considerazione consentendo a quel prodotto di ranitidina di tornare sul mercato statunitense. La ranitidina che verrà utilizzata in questo studio è stata testata due volte (a distanza di mesi) e ha dimostrato di avere livelli di NDMA stabili ben al di sotto del limite giornaliero accettabile. Da notare che il rischio di NDMA con ranitidina è rilevante solo con una somministrazione cronica prolungata poiché al limite accettabile, c'è una probabilità di cancro di circa 1 su 100.000 dopo 70 anni di esposizione a quel livello.

La FDA ha anche condotto test che simulano la potenziale formazione di NDMA dalla ranitidina dopo che è stata esposta all'acido nello stomaco con una dieta normale. I risultati di questi test indicano che l'NDMA non si forma nelle condizioni tipiche dello stomaco. Allo stesso modo, se la ranitidina viene esposta a un fluido intestinale simulato, non si forma NDMA. Altri esperimenti in vitro suggeriscono che una combinazione di nitriti, come quelli che si trovano nelle carni lavorate, e un ambiente acido potenziano la formazione di NDMA. Per questo motivo, prima di richiedere la rimozione dei prodotti a base di ranitidina dal mercato, la FDA aveva consigliato ai consumatori che desideravano continuare ad assumere questi farmaci di considerare di limitare il consumo di alimenti contenenti nitriti.

Separatamente, uno studio precedente su 10 volontari sani ha dimostrato che la somministrazione di una singola dose di ranitidina 150 mg era associata a un aumento di circa 400 volte dell'NDMA urinario escreto nelle 24 ore. Questo livello di aumento è sostanzialmente maggiore di quanto ci si aspetterebbe dai test di laboratorio. È necessaria un'ulteriore valutazione per determinare se e quanto NDMA viene prodotto dalla ranitidina nel corpo umano e se gli alimenti contenenti nitriti possono potenziare la formazione di NDMA in vivo.

Ranitidina

La ranitidina è un farmaco da banco (OTC) e da prescrizione. La ranitidina è un bloccante dell'istamina-2 (H2), che riduce la quantità di acido secreto dallo stomaco. La ranitidina da banco è approvata per prevenire e alleviare il bruciore di stomaco associato all'ingestione di acido e allo stomaco acido e il regime di dosaggio approvato è fino a 150 mg due volte al giorno. La prescrizione di ranitidina è approvata per molteplici indicazioni, tra cui il trattamento e la prevenzione delle ulcere dello stomaco e dell'intestino e il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo e il regime di dosaggio approvato è fino a 150 mg due volte al giorno o 300 mg una volta al giorno.

Obiettivo primario dello studio

1. Valutare l'escrezione urinaria di 24 ore di NDMA dopo somministrazione orale di ranitidina rispetto al placebo

Obiettivi esplorativi dello studio

1. Per valutare ranitidina plasmatica, NDMA e dimetilammina (DMA) dopo somministrazione orale di ranitidina rispetto al placebo
2. Valutare le quantità di escrezione urinaria nelle 24 ore di ranitidina e DMA dopo somministrazione orale di ranitidina rispetto al placebo
3. Valutare l'escrezione urinaria nelle 24 ore e la concentrazione plasmatica di NDMA e DMA con la somministrazione di pasti ad alto contenuto di nitriti/NDMA rispetto a pasti a basso contenuto di nitriti/NDMA

Progettazione dello studio

Questo è uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo, a dose singola, di 4 periodi con 18 soggetti sani. I soggetti effettuano il check-in il giorno -2 e ricevono i seguenti 4 trattamenti a partire dal giorno 1, con un giorno di washout tra i giorni di trattamento. I trattamenti consistono nella somministrazione orale di una singola dose di ranitidina (300 mg) o di placebo somministrato al tempo 0 ore. A tutti i soggetti verranno forniti pasti a basso contenuto di nitriti/NDMA per i primi due periodi dello studio e pasti ad alto contenuto di nitriti/NDMA per gli ultimi due periodi dello studio. Questa ordinazione dei pasti consentirà di acquistare un unico lotto di articoli deperibili per pasti diversi e di semplificare la preparazione e il servizio dei pasti presso il sito dello studio. I quattro trattamenti sono:

A. Ranitidina + farina a basso contenuto di nitriti/NDMA;

B. Placebo + farina a basso contenuto di nitriti/NDMA;

C. Ranitidina + farina ad alto contenuto di nitriti/NDMA;

D. Placebo + pasto ad alto contenuto di nitriti/NDMA.

I soggetti si riferiranno al sito dello studio per lo screening dai giorni -28 a -3 e poi torneranno al sito il giorno -2 per le valutazioni di base. I soggetti riceveranno tre pasti standardizzati e uno spuntino serale al giorno a partire dal giorno -1. Ai soggetti verranno serviti pasti da un menu prestabilito per il check-in e per tutti i giorni di lavaggio e trattamento. Ai soggetti verrà chiesto di finire tutti i loro pasti entro 25 minuti senza avanzi. I soggetti consumeranno solo gli alimenti che vengono loro serviti durante i pasti e gli spuntini pianificati.

Sono stati sviluppati due diversi menu per l'intera giornata a basso contenuto di nitriti/NDMA e ad alto contenuto di nitriti/NDMA. Ulteriori dettagli riguardanti i pasti saranno specificati nel Piano di preparazione dei pasti. I pasti saranno identici per i trattamenti A e B (pasto a basso contenuto di nitriti/NDMA) dello studio e verrà servito un set separato di pasti identici a basso contenuto di nitriti/NDMA nei giorni di sospensione prima del trattamento. Allo stesso modo, i pasti saranno identici per i trattamenti C e D (pasto ad alto contenuto di nitriti/NDMA) e verrà servito un set separato di pasti identici ad alto contenuto di nitriti/NDMA nei giorni precedenti al trattamento. L'ultimo pasto del Giorno -1, Giorno 2, Giorno 4 e Giorno 6 deve essere somministrato approssimativamente alle 18:00 per consentire almeno 12 ore di digiuno prima della somministrazione. Al di fuori degli orari dei pasti, ai soggetti verrà fornita acqua distillata da bere durante lo studio.

Nei giorni di trattamento in studio, il primo pasto sarà fornito al momento della somministrazione. I soggetti verranno istruiti a deglutire il farmaco con circa 250 ml di acqua distillata a temperatura ambiente e iniziare a mangiare un minuto dopo la somministrazione. I soggetti sono tenuti a consumare ogni pasto nella sua interezza durante lo studio. Se il pasto non è finito, dovrebbe essere registrato il motivo, insieme a ciò che non è stato mangiato, e dovrebbe essere scattata una foto del cibo rimanente.

Prima e dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o del placebo il Giorno 1, i soggetti saranno sottoposti a valutazioni come descritto nel Programma degli eventi. Ci sarà un giorno di washout tra i periodi. I partecipanti saranno confinati nella clinica dello studio dal giorno -2 fino alla mattina del giorno 8.

Durante la visita di screening, i criteri di inclusione ed esclusione saranno rivisti per garantire che il soggetto sia idoneo per lo studio. Ai soggetti verranno mostrati i menu bassi e alti di nitriti/NDMA e informati che ogni pasto nel menu deve essere terminato nella sua interezza. Il soggetto deve accettare di consumare tutti i pasti previsti per poter partecipare. Il modulo di consenso informato sarà esaminato con il soggetto da un membro del gruppo di studio e il soggetto sarà incoraggiato a porre domande per assicurarsi di avere una buona comprensione dello studio. Se il soggetto è idoneo e accetta di partecipare, al soggetto verrà chiesto di firmare il modulo di consenso informato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio, inclusa la randomizzazione. I risultati di tutti i test di screening saranno valutati dal clinico/ricercatore dello studio rispetto ai criteri di inclusione/esclusione per confermare l'idoneità del soggetto. Per i soggetti idonei, verrà eseguito un test diagnostico molecolare per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) poco prima o al momento del check-in.

Durante lo studio, i campioni di urina e sangue per le valutazioni farmacocinetiche verranno effettuati prima o dopo la somministrazione del farmaco o del placebo nei seguenti momenti:

• I campioni di urina saranno raccolti utilizzando contenitori di raccolta separati nell'arco delle 24 ore. I tempi di raccolta avverranno a 0 (pre-dose), 3, 6, 9, 12, 15 e 24 h. I soggetti verranno istruiti a svuotare la vescica ad ogni momento del prelievo e verrà registrato il peso totale del campione. Se un soggetto deve svuotare la vescica in un momento non programmato, verranno raccolti gli svuotamenti non programmati e verrà registrato il peso totale dello svuotamento non programmato. Il campione di svuotamento non programmato verrà trattato, analizzato analiticamente e riportato come parte della raccolta programmata del campione per determinare le quantità cumulative di NDMA, ranitidina e DMA escrete nelle 24 ore.
• I campioni di plasma saranno raccolti a 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 e 24 ore dopo la dose.

I soggetti saranno dimessi dallo studio dopo il completamento di tutte le procedure dello studio. Se un soggetto interrompe prematuramente lo studio, verranno eseguite tutte le procedure previste per la fine dello studio. I pasti (tempi e componenti), i livelli di attività e le condizioni generali nella clinica dello studio saranno standardizzati per quanto possibile nei giorni di trattamento.