Estudo Clínico para Investigar a Excreção Urinária de N-nitrosodimetilamina (NDMA) Após Administração de Ranitidina

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA descobriu que alguns medicamentos ranitidina, incluindo alguns produtos comumente conhecidos como medicamento de marca Zantac, contêm uma impureza nitrosamina chamada N-nitrosodimetilamina (NDMA) em níveis baixos. O NDMA é classificado como um provável carcinógeno humano (uma substância que pode causar câncer) com base nos resultados de testes laboratoriais. O NDMA é um contaminante ambiental conhecido e encontrado na água e nos alimentos, incluindo carnes, laticínios e vegetais.

O FDA tem investigado o NDMA e outras impurezas de nitrosamina em medicamentos para pressão arterial e insuficiência cardíaca chamados bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs) desde 2018. No caso dos ARBs, o FDA recomendou vários recalls ao descobrir níveis inaceitáveis ​​de nitrosaminas.

A FDA encontrou níveis de NDMA no ingrediente farmacêutico ativo ranitidina e em medicamentos acabados que são semelhantes aos níveis aos quais você esperaria ser exposto se comesse alimentos comuns, como carnes grelhadas ou defumadas. A FDA solicitou a remoção de todos os produtos de ranitidina do mercado porque alguns produtos de ranitidina têm níveis de NDMA acima dos limites aceitáveis ​​(96 nanogramas por dia ou 0,32 partes por milhão para 300 mg por dia de ranitidina) e que os níveis de NDMA na ranitidina podem aumentar para níveis inaceitáveis ​​ao longo do tempo. No entanto, a FDA não retirou as aprovações de pedidos de novos medicamentos para ranitidina e abreviou os pedidos de novos medicamentos e se uma empresa puder mostrar, por meio de dados científicos, que seu produto de ranitidina é estável e os níveis de NDMA não aumentam ao longo do tempo para níveis inseguros, o FDA pode considerar permitindo que o produto ranitidina voltasse ao mercado dos EUA. A ranitidina que será usada neste estudo foi testada duas vezes (com intervalo de meses) e demonstrou ter níveis estáveis ​​de NDMA bem abaixo do limite diário aceitável. É importante observar que o risco de NDMA com ranitidina só é relevante com administração crônica prolongada, pois no limite aceitável, há aproximadamente 1 em 100.000 chances de câncer após 70 anos de exposição a esse nível.

A FDA também realizou testes que simulam a potencial formação de NDMA a partir da ranitidina após ela ter sido exposta ao ácido no estômago com uma dieta normal. Os resultados desses testes indicam que o NDMA não é formado em condições típicas do estômago. Da mesma forma, se a ranitidina for exposta a um fluido intestinal simulado, o NDMA não é formado. Outros experimentos in vitro sugerem que uma combinação de nitritos, como os encontrados em carnes processadas, e um ambiente ácido potencializam a formação de NDMA. Por esse motivo, antes de solicitar a remoção dos produtos de ranitidina do mercado, o FDA aconselhou os consumidores que desejassem continuar tomando esses medicamentos a considerar a limitação do consumo de alimentos contendo nitrito.

Separadamente, um estudo anterior em 10 voluntários saudáveis ​​mostrou que a administração de dose única de 150 mg de ranitidina foi associada a um aumento de aproximadamente 400 vezes no NDMA urinário excretado em 24 horas. Este nível de aumento é substancialmente maior do que seria esperado de testes de laboratório. Mais avaliações são necessárias para determinar se e quanto NDMA é produzido a partir da ranitidina no corpo humano e se alimentos contendo nitrito podem potencializar a formação de NDMA in vivo.

Ranitidina

Ranitidina é um medicamento de venda livre (OTC) e prescrito. A ranitidina é um bloqueador da histamina-2 (H2), que diminui a quantidade de ácido secretado pelo estômago. A ranitidina sem receita é aprovada para prevenir e aliviar a azia associada à ingestão de ácido e estômago azedo e o regime de dosagem aprovado é de até 150 mg duas vezes ao dia. A ranitidina prescrita é aprovada para múltiplas indicações, incluindo tratamento e prevenção de úlceras estomacais e intestinais e tratamento da doença do refluxo gastroesofágico e o regime de dosagem aprovado é de até 150 mg duas vezes ao dia ou 300 mg uma vez ao dia.

Objetivo Primário do Estudo

1. Avaliar a excreção urinária de 24 horas de NDMA após administração oral de ranitidina em comparação com placebo

Objetivos exploratórios do estudo

1. Avaliar ranitidina plasmática, NDMA e dimetilamina (DMA) após administração oral de ranitidina em comparação com placebo
2. Avaliar as quantidades de excreção urinária ao longo de 24 horas de ranitidina e DMA após administração oral de ranitidina em comparação com placebo
3. Avaliar a excreção urinária de 24 horas e a concentração plasmática de NDMA e DMA com a administração de refeições com alto teor de nitrito/NDMA em comparação com refeições com baixo teor de nitrito/NDMA

Design de estudo

Este é um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo, de dose única, de 4 períodos com 18 indivíduos saudáveis. Os sujeitos fazem check-in no Dia -2 e recebem os 4 tratamentos seguintes começando no Dia 1, com um dia de washout entre os dias de tratamento. Os tratamentos consistem na administração oral de uma dose única de ranitidina (300 mg) ou placebo administrado no tempo 0 h. Todos os indivíduos receberão refeições com baixo teor de nitrito/NDMA nos dois primeiros períodos do estudo e refeições com alto teor de nitrito/NDMA nos dois últimos períodos do estudo. Esta ordenação das refeições permitirá adquirir um único lote de produtos perecíveis para diferentes refeições e simplificar a preparação e o serviço das refeições no local de estudo. Os quatro tratamentos são:

A. Ranitidina + refeição com baixo teor de nitrito/NDMA;

B. Placebo + refeição com baixo teor de nitrito/NDMA;

C. Ranitidina + refeição com alto teor de nitrito/NDMA;

D. Placebo + refeição com alto teor de nitrito/NDMA.

Os indivíduos se reportarão ao local do estudo para triagem dos Dias -28 a -3 e, em seguida, retornarão ao local no Dia -2 para avaliações de linha de base. Os indivíduos receberão três refeições padronizadas e um lanche noturno por dia, começando no Dia -1. Os indivíduos receberão refeições de um menu pré-especificado para check-in e para todos os dias de lavagem e tratamento. Os indivíduos serão instruídos a terminar todas as suas refeições em 25 minutos sem sobras. Os sujeitos só consumirão alimentos servidos a eles nas refeições e lanches planejados.

Foram desenvolvidos dois menus diferentes para o dia inteiro, com baixo teor de nitrito/NDMA e alto teor de nitrito/NDMA. Detalhes adicionais sobre as refeições serão especificados no Plano de Preparação de Refeições. As refeições serão idênticas para os tratamentos A e B (refeição com baixo teor de nitrito/NDMA) do estudo e um conjunto separado de refeições idênticas com baixo teor de nitrito/NDMA será servido nos dias de washout antes do tratamento. Da mesma forma, as refeições serão idênticas para os tratamentos C e D (refeição com alto teor de nitrito/NDMA) e um conjunto separado de refeições idênticas com alto teor de nitrito/NDMA será servido nos dias de washout antes do tratamento. A última refeição no Dia -1, Dia 2, Dia 4 e Dia 6 deve ser administrada aproximadamente às 18:00 para permitir pelo menos 12 horas de jejum antes da administração. Fora do horário das refeições, os indivíduos receberão água destilada para beber durante o estudo.

Nos dias de tratamento do estudo, a primeira refeição será fornecida no momento da dosagem. Os indivíduos serão instruídos a engolir o medicamento com aproximadamente 250 mL de água destilada em temperatura ambiente e começar a comer um minuto após a administração. Os indivíduos são obrigados a comer cada refeição em sua totalidade durante o estudo. Se a refeição não terminar, deve-se anotar o motivo, o que não foi comido e tirar uma foto do que sobrou.

Antes e após a administração do medicamento do estudo ou placebo no Dia 1, os indivíduos serão submetidos a avaliações conforme descrito no Cronograma de Eventos. Haverá um dia de washout entre os períodos. Os participantes ficarão confinados na clínica do estudo do dia -2 até a manhã do dia 8.

Durante a visita de triagem, os critérios de inclusão e exclusão serão revisados ​​para garantir que o sujeito seja elegível para o estudo. Serão mostrados aos participantes os menus de baixo e alto nitrito/NDMA e informados de que cada refeição do menu deve ser terminada na íntegra. O indivíduo deve concordar em consumir todas as refeições planejadas para poder participar. O formulário de consentimento informado será revisado com o sujeito por um membro da equipe do estudo e o sujeito será encorajado a fazer perguntas para garantir que tenha um bom entendimento do estudo. Se o sujeito for elegível e concordar em participar, será solicitado ao sujeito que assine o formulário de consentimento informado antes que qualquer procedimento específico do estudo seja realizado, incluindo randomização. Os resultados de todos os testes de triagem serão avaliados pelo clínico/investigador do estudo em relação aos critérios de inclusão/exclusão para confirmar a elegibilidade do sujeito. Para indivíduos elegíveis, um teste de diagnóstico molecular para coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) será realizado imediatamente antes ou no check-in.

Durante o estudo, amostras de urina e sangue para avaliações farmacocinéticas ocorrerão antes ou depois da administração do medicamento ou placebo nos seguintes momentos:

• As amostras de urina serão coletadas usando recipientes de coleta separados durante 24 h. Os tempos de coleta ocorrerão em 0 (pré-dose), 3, 6, 9, 12, 15 e 24 h. Os indivíduos serão instruídos a esvaziar a bexiga a cada coleta e o peso total da amostra será registrado. Se um indivíduo precisar urinar em um horário não programado, as micções não programadas serão coletadas e o peso total da micção não programada será registrado. A amostra de micção não programada será tratada, analisada analiticamente e relatada como parte da coleta de amostra programada para determinar as quantidades cumulativas de NDMA, ranitidina e DMA excretadas ao longo de 24 h.
• Amostras de plasma serão coletadas em 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 14 e 24 h pós-dose.

Os indivíduos serão liberados do estudo após a conclusão de todos os procedimentos do estudo. Se um sujeito interromper o estudo prematuramente, todos os procedimentos agendados para o final do estudo serão realizados. Refeições (horário e componentes), níveis de atividade e condições gerais na clínica do estudo serão padronizados na medida do possível nos dias de tratamento.