편평상피폐암 환자의 이중특이성 PSMAxCD3 항체 CC-1 (2019-004849-32)

폐의 SCC는 확립된 치료법의 실패 후 예후가 좋지 않은 공격적인 악성 질환입니다. 2차 치료 후에 사용되는 모든 약물은 임상적 이점이 제한적입니다. 따라서, 이 환자 집단에서 새로운 치료법에 대한 의학적 필요성이 높습니다. NSCLC에서 면역 체크포인트 억제제의 임상 효과는 이 개체에서 T 세포 기반 면역 요법의 가능성을 입증했습니다. CC-1의 치료적 사용에 대한 이론적 근거는 PSMA 결합 부분을 통해 종양 표적 세포를 향해 CD3 결합 부분을 통해 T 세포를 지시하도록 특별히 설계된 bsAb로서 제안된 작용 방식을 기반으로 합니다. 또한 CC-1은 NSCLC의 종양 혈관과도 반응하여 종양 혈액 공급을 공격하고 면역 효과 세포의 유입을 개선함으로써 이중 방식의 항암 작용을 가능하게 합니다. CC-1은 PSMA 발현 종양 세포 용해를 위해 CD3를 통해 T 세포를 재지정하는 고유한 능력으로 인해 세포독성 T 세포에 의한 반복적인 표적 세포 제거와 이전에 프라이밍된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 다클론 반응을 유도할 수 있습니다. 현재 승인되었거나 개발 중인 다른 면역치료제(승인된 bsAb 블리나투모맙 또는 기타 항체 또는 CAR T 세포와 같은 대체 형식의 bsAb)와 비교하여 CC-1은 다음과 같은 주요 이점을 제공할 것으로 예상됩니다.

(i) 비표적 T 세포 활성화 감소 및 최적화된 형식으로 인한 부작용 감소 (ii) CAR T 세포와 대조적으로 혈청 수준 제어 항체 적용을 통해 항표적 활성을 엄격하게 조정할 가능성 원하는 경우 활동 종료를 허용합니다.

2차 치료 후 폐의 SCC 환자의 예후가 좋지 않은 배경에서 bsAb CC-1은 이러한 환자를 위한 새로운 면역 요법 치료 옵션으로 가능성이 있습니다.

계획된 연구에는 2차 치료 후 종양 세포에서 검출 가능한 PSMA 발현이 있는 폐의 SCC 환자가 포함될 것입니다. PSMA 발현은 신선한 종양 샘플 또는 동결보존된 종양 샘플의 중앙 면역조직화학적 평가에 의해 결정됩니다. 종양 세포의 ≥10% 양성으로 정의된 바와 같이 종양 세포에서 PSMA 발현이 입증된 환자만 포함될 수 있습니다. PSMA 발현 세포에 대한 종양 세포의 ≥10% 양성 요건은 암 치료에 사용되는 다른 항체, 예를 들어 인간 표피 수용체 단백질-2(HER2)-특이적 항체 트라스투주맙에 사용되는 표적 항원 발현에 대한 양성의 정의와 일치합니다. 및 페르투주맙. 두 항체 모두 HER2 양성 유방암 치료용으로 승인되었으며, 면역조직화학으로 평가했을 때 종양 세포의 ≥10%가 HER2에 대한 염색을 보이는 경우 HER2 양성이 부여됩니다.

PSMA 양성은 선별된 폐 SCC 환자의 약 50%에서 추정됩니다.

또한 중개 연구 프로그램으로 연구자들은 서로 다른 시점에서 PSMA-PET CT를 구현했습니다. PSMA-PET CT의 PSMA 양성은 폐 종양을 포함한 여러 종양 개체에 대해 설명되었습니다. 인라인으로, PSMA 발현은 폐암, 특히 폐의 SCC에서 종양 세포 및 종양의 신생혈관에 대해 설명되었습니다. 그러나 PSMA-PET 양성 종양과 면역조직화학적 PSMA 평가의 상관관계는 지금까지 기술되지 않았다.

PSMA-PET의 결과가 미래의 환자에서 생검을 대체할 수 있으므로 일상적인 CT에 대한 추가 영상으로 PSMA-PET를 구현하면 폐의 SCC 환자에 대한 치료가 더욱 향상될 것입니다. 최대 3개의 PSMA-PET CT를 수행할 수 있습니다.

CC-1의 목표 및 추가 개발에 관한 연구 근거

비임상 연구, 시험관 내 및 생체 내에서 개념 증명, 예비 PK 및 PK/PD 효과 및 독성이 평가되었습니다. 그러나 동물 모델과 인간 상황의 차이로 인해 일부 측면을 인간에서 평가하고 추가로 특성화해야 합니다. 예를 들어, 특히 낮은 농도에서 항체 분자의 혈청 반감기에 크게 영향을 미치는 표적 매개 약물 처분(TMDD) 효과는 마우스에서 적절하게 다룰 수 없습니다. 또한 비인간 영장류(NHP) 및 설치류는 CC-1의 독성 및 면역원성 평가를 위한 예측 모델로서 몇 가지 제한 사항이 있습니다. CC-1의 CD3 결합 부분은 짧은꼬리원숭이의 CD3와 교차 반응하지 않으므로 이러한 NHP에서 용량 제한 부작용을 평가하는 것은 불가능합니다. 마찬가지로, CC-1은 짧은꼬리원숭이-PSMA와 교차 반응하지만 짧은꼬리원숭이의 PSMA 분포는 인간의 분포와 크게 다릅니다. 설치류도 마찬가지입니다.

2차 치료 후 폐 SCC 환자에 대한 의학적 필요성이 높기 때문에 계획된 1상 시험은 성인 폐 SCC 환자에서 PSMAxCD3 bsAb CC-1의 안전성과 내약성을 확인하고 추가로 탐색하도록 설계되었습니다. . 1차 목표는 CC-1을 사용한 치료 중 부작용(AE)의 발생률 및 심각도입니다. 또한 이번 임상시험은 CC-1의 약동학, 약력학 및 독성학에 대한 경험을 비임상 연구에서 PK, 기대 효능 및 안전성과 관련하여 인체 상황으로 확장하는 것을 목표로 합니다. 다음과 같은 특정 측면/매개변수에 초점을 맞춥니다.

• 인간에서 CC-1의 약동학 및 약력학
• 절대값(인간 항-인간 항체(HAHA)을 발생시키는 피험자의 수 및 백분율)에 기초한 인간에서 CC-1의 면역원성.
• 실험실 매개변수의 기준선에서 절대적인 변화
• 기준선에서 사이토카인의 변화
• 일상적인 영상에서 RECIST에 의한 반응률 평가
• 중개 연구 프로그램에서 PSMA PET CT 평가
• 전체 생존 및 무진행 생존

Tocilizumab에 의한 선제적 IL-6R 봉쇄의 근거

위에서 설명한 바와 같이, 계획된 연구에서 조사관은 CRS가 발생하면 치료하는 것보다 우선 CRS의 발병을 예방하기보다는 토실리주맙을 사용하는 전략을 이용합니다.

이 전략은 연구 환자의 안전과 시의적절한 연구 수행을 증가시킬 것을 약속합니다. 예방적 토실리주맙과 직접적으로 CC-1로 연구 치료를 시작함으로써, 모든 연구 환자는 안전성과 관련하여 이 조합의 예상되는 이점으로부터 이익을 얻을 것이며 희망적으로 충분히 높은 용량 수준을 달성하기 위해 충분히 고용량의 CC-1로 치료될 수 있습니다. 효능 효과를 가져온다.

토실리주맙 치료에 의한 선제적 IL-6R 차단의 이론적 근거는 i. CRS 치료를 위한 토실리주맙의 확고한 효능 및 안전성

ii. IL-6R 차단의 잠재적 결점으로서 증가된 종양 성장에 대한 명확한 증거 부족 iii. IL-6 활성이 CRS의 바람직하지 않은 후유증의 원인이 되지만 승인된 bsAb blinatumomab을 사용한 요법으로 유도된 CC-1 CRS의 치료 활성에는 필요하지 않은 것으로 보인다는 관찰은 토실리주맙에 의해 성공적으로 치료되는 것으로 보고되었습니다. 가장 중요한 것은 임상적 CRS 증상의 급속한 소실에도 불구하고 bsAb 블리나투모맙의 치료 활성이 유지되었다는 것입니다. 또한 토실리주맙은 REGN1917(CD20xCD3) 항체를 사용한 최근 FIH 연구에서도 사용되었습니다.

우리의 비임상 연구는 tocilizumab이 in vitro나 in vivo에서 CC-1의 치료 활성을 손상시키지 않는다는 것을 보여줍니다. 이는 블리나투모맙 치료 시 CRS를 예방하기 위한 사전 및 병용 치료로 현재 권장되고 사용되는 스테로이드와 대조됩니다.

토실리주맙의 작용 기전으로 인해 면역 조절로 인해 종양 발생 또는 종양 진행의 이론적인 위험이 있습니다. 그러나 일본, 미국 및 유럽에서 수행된 대규모 연구에서 파생된 현재 문헌에 따르면 토실리주맙 적용 시 종양 위험이 증가한다는 증거는 없습니다. 단 한 건의 일본 연구에서만 신생 림프종 발병 위험이 최소한으로 증가했다고 설명했습니다. 그러나 이것은 다른 어떤 연구에서도 확인할 수 없었다. 특히 폐암의 경우 발생률이 증가한다는 증거는 없습니다. 흥미롭게도, 높은 전신 IL-6 수치는 NSCLC의 암울한 예후와 관련이 있습니다. 또한, 토실리주맙은 현재 종양 병태생리학에 대한 영향에 대한 증거 없이 고형 및 혈액 종양의 치료를 위한 여러 I/II상 연구에서 조사되고 있습니다. 이러한 발견에 근거하여, CC-1의 효능 및 안전성에 대한 토실리주맙의 관련 부정적인 영향은 예상되지 않습니다.