Bispecifikus PSMAxCD3 CC-1 antitest a tüdő laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegeknél

A tüdő SCC egy agresszív rosszindulatú betegség, amely rossz prognózissal rendelkezik a bevált terápiák sikertelensége után. A második vonalbeli kezelést követően alkalmazott bármely gyógyszer csak korlátozott klinikai előnyökkel jár. Ezért ebben a betegpopulációban nagy az orvosi igény új terápiás megközelítésekre. Az immunellenőrzési pont inhibitorok klinikai hatásai NSCLC-ben bizonyították a T-sejt alapú immunterápia lehetőségét ebben az entitásban. A CC-1 terápiás alkalmazásának indoklása azon a javasolt hatásmódon alapul, hogy a bsAb-t kifejezetten arra tervezték, hogy a T-sejteket CD3-kötő részén keresztül a tumor célsejtek felé irányítsa a PSMA-kötő részén keresztül. Ezenkívül a CC-1 az NSCLC daganatos ereivel is reakcióba lép, lehetővé téve a rákellenes hatás kettős módját azáltal, hogy megtámadja a tumor vérellátását és lehetővé teszi az immuneffektor sejtek jobb beáramlását. Egyedülálló képessége miatt, hogy a T-sejteket CD3-on keresztül irányítja át a PSMA-t expresszáló tumorsejt-lízishez, a CC-1 ismételt célsejt eliminációt válthat ki citotoxikus T-sejtek által, és poliklonális választ a korábban beindított CD4+ és CD8+ T-sejtekre. A jelenleg jóváhagyás alatt álló vagy fejlesztés alatt álló egyéb immunterápiás szerekhez képest (alternatív formátumú bsAb-k, mint például az engedélyezett bsAb blinatumomab vagy más antitestek vagy CAR T-sejtek), a CC-1 várhatóan a következő fő előnyöket kínálja:

(i) Az off-target T-sejt-aktiváció csökkentése, és ezáltal a mellékhatások csökkentése az optimalizált formátumnak köszönhetően (ii) Az anti-target aktivitás szigorú irányításának lehetősége szérumszint-kontrollált antitest alkalmazásával, amely a CAR T-sejtekkel ellentétben lehetővé teszi a tevékenység leállítását, ha szükséges.

A második vonalbeli terápia után a tüdő SCC-ben szenvedő betegek rossz prognózisa hátterében a bsAb CC-1 az immunterápia új kezelési lehetőségeként ígérkezik ezen betegek számára.

A tervezett vizsgálatba olyan betegeket vonnak be, akiknél a tüdő SCC-ben szenved, és a második vonalbeli kezelést követően kimutatható PSMA-expressziót mutatnak a tumorsejteken. A PSMA expresszióját friss vagy krioprezervált tumorminták központi immunhisztokémiai értékelésével kell meghatározni. Csak azok a betegek vehetők figyelembe, akiknek bizonyítottan PSMA-expressziójuk van a tumorsejteken, a tumorsejtek ≥10%-os pozitivitása alapján. A tumorsejtek PSMA expressziós sejtekkel szembeni ≥10%-os pozitivitásának követelménye összhangban van a célantigén expresszióra vonatkozó pozitivitás definícióival, amelyeket más, a rákkezelésben használt antitestek, például a humán epidermális receptor protein-2 (HER2)-specifikus antitestek, a trastuzumab esetében alkalmaznak. és pertuzumab. Mindkét antitest jóváhagyott HER2-pozitív emlőrák kezelésére, és HER2-pozitivitást akkor adnak meg, ha a tumorsejtek ≥10%-a HER2-festődést mutat immunhisztokémiai vizsgálattal.

A PSMA-pozitivitás a becslések szerint a szűrt tüdő SCC-s betegek körülbelül 50%-ára vonatkozik.

Továbbá transzlációs kutatási programként a kutatók PSMA-PET CT-ket hajtottak végre különböző időpontokban. PSMA-pozitivitást a PSMA-PET CT-ben számos daganatos entitáson írtak le, beleértve a tüdődaganatokat is. Ezzel párhuzamosan a PSMA expresszióját leírták a tumorsejteken és a daganat neovaszkulációjában tüdőrákban, különösen a tüdő SCC-jében. A PSMA-PET pozitív daganatok és az immunhisztokémiai PSMA értékelés közötti összefüggést azonban eddig nem írták le.

A PSMA-PET alkalmazása a rutin CT kiegészítő képalkotásaként tovább javítja a tüdő SCC-ben szenvedő betegek kezelését, mivel a PSMA-PET eredményei helyettesíthetik a biopsziát a jövőbeni betegeknél. Legfeljebb három PSMA-PET CT végezhető el.

A tanulmány indoklása a CC-1 célkitűzései és továbbfejlesztése tekintetében

Nem klinikai vizsgálatokban, in vitro és in vivo, a koncepció bizonyítását, az előzetes PK és PK/PD hatásokat, valamint a toxikológiát értékelték. Az állatmodellek és az emberi helyzet közötti különbségek miatt azonban néhány szempontot fel kell mérni és tovább kell jellemezni az embereknél. Például a target mediated drug disposition (TMDD), amely hatás nagymértékben befolyásolja az antitestmolekulák szérum felezési idejét, különösen alacsony koncentrációk esetén, nem kezelhető megfelelően egerekben. Ezenkívül a főemlősök (NHP) és rágcsálók számos korláttal rendelkeznek a CC-1 toxicitásának és immunogenitásának értékelésére vonatkozó prediktív modellként. A CC-1 CD3-kötő része nem lép keresztreakcióba a makákók CD3-mal, így ezekben az NHP-kben nem lehet értékelni a dóziskorlátozó mellékhatásokat. Hasonlóképpen, bár a CC-1 keresztreaktív a makákó-PSMA-val, a PSMA eloszlása ​​a makákókban jelentősen eltér az emberekétől. Ugyanez igaz a rágcsálókra is.

Tekintettel arra, hogy a második vonalbeli kezelést követően a tüdő SCC-ben szenvedő betegek nagy orvosi szükségletei vannak, a tervezett I. fázisú vizsgálat célja a PSMAxCD3 bsAb CC-1 biztonságosságának és tolerálhatóságának megerősítése és további vizsgálata tüdő SCC-ben szenvedő felnőtt betegeknél. . Az elsődleges cél a nemkívánatos események (AE) előfordulása és súlyossága a CC-1 terápia során. Ezen túlmenően a kísérlet célja a CC-1 farmakokinetikájával, farmakodinamikájával és toxikológiájával kapcsolatos tapasztalatok bővítése a nem klinikai vizsgálatoktól kezdve a PK-val, a várható hatékonysággal és biztonságossággal kapcsolatos humán helyzetre. A hangsúly a következő konkrét szempontokon/paramétereken lesz:

• A CC-1 farmakokinetikája és farmakodinámiája emberben
• A CC-1 immunogenitása emberekben mind abszolút (az alanyok száma és százaléka, akiknél humán anti-humán antitest (HAHA) alakul ki) alapján.
• A laboratóriumi paraméterek abszolút változása az alapvonalhoz képest
• A citokinek változása az alapvonalhoz képest
• A válaszarány értékelése RECIST segítségével rutin képalkotáson
• A PSMA PET CT értékelése transzlációs kutatási programban
• Általános és progressziómentes túlélés

A tocilizumab általi megelőző IL-6R blokád indoklása

Amint azt fentebb leírtuk, a vizsgálók a tervezett tanulmányban azt a stratégiát használják ki, hogy a tocilizumabot inkább a CRS kialakulásának megelőzésére használják, mintsem a CRS kialakulása utáni kezelésére.

Ez a stratégia ígéretet tesz a vizsgálatban részt vevő betegek biztonságának növelésére és a vizsgálatok időben történő elvégzésére. Ha a CC-1-gyel végzett vizsgálati kezelést közvetlenül profilaktikus tocilizumabbal kezdik, minden vizsgálati beteg részesülni fog e kombináció várható előnyeiből a biztonságosság tekintetében, és kellően magas dózisú CC-1-gyel kezelhetők ahhoz, hogy a remélhetőleg elég magas dózisszinteket elérjék. hatékonysági hatásokat eredményez.

Az IL-6R preemptív blokádja tocilizumab-kezeléssel az i. A tocilizumab szilárdan megalapozott hatékonysága és biztonságossága a CRS kezelésében

ii. Egyértelmű bizonyíték hiánya a megnövekedett tumornövekedésről, mint az IL-6R blokkolás lehetséges hátrányáról iii. Azok a megfigyelések, amelyek szerint az IL-6 aktivitás, bár felelős a CRS nemkívánatos következményeiért, úgy tűnik, nem szükséges a CC-1 CRS terápiás aktivitásához, amelyet a jóváhagyott bsAb blinatumomabbal végzett terápia indukált, a jelentések szerint a tocilizumab sikeresen kezeli. A legfontosabb, hogy a klinikai CRS-tünetek gyors eltűnése ellenére a bsAb blinatumomab terápiás aktivitása megmaradt. Ezenkívül a tocilizumabot a legutóbbi FIH-vizsgálatban is alkalmazták a REGN1917 (CD20xCD3) antitesttel.

Saját nem klinikai vizsgálataink azt mutatják, hogy a tocilizumab sem in vitro, sem in vivo nem befolyásolja a CC-1 terápiás aktivitását. Ez ellentétben áll a szteroidokkal, amelyeket jelenleg a blinatumomab terápia során a CRS megelőzésére elő- és egyidejű kezelésként javasolnak és alkalmaznak.

A tocilizumab hatásmechanizmusa miatt az immunmoduláció következtében fennáll a daganat kialakulásának vagy a tumor progressziójának elméleti kockázata. A Japánban, az USA-ban és Európában végzett kiterjedt vizsgálatokból származó jelenlegi irodalom alapján azonban nincs bizonyíték arra, hogy a tocilizumab alkalmazása során megnövekedett daganatkockázat lenne. Csak egy japán tanulmány írt le a de novo limfóma kialakulásának minimálisan megnövekedett kockázatáról. Ezt azonban egyetlen másik tanulmány sem tudta megerősíteni. Különösen a tüdőrák esetében nincs bizonyíték a megnövekedett előfordulási arányra. Érdekes módon a magas szisztémás IL-6 szint rossz prognózissal jár NSCLC-ben. Ezen túlmenően a tocilizumabot jelenleg számos I/II. fázisú vizsgálatban vizsgálják szilárd és hematológiai neoplázia kezelésére, anélkül, hogy a tumor patofiziológiájára gyakorolt ​​hatást bizonyították volna. Ezen eredmények alapján a tocilizumabnak nem várható jelentős negatív hatása a CC-1 hatékonyságára és biztonságosságára.