Bispecifiek PSMAxCD3-antilichaam CC-1 bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de long (2019-004849-32)

SCC van de long is een agressieve, kwaadaardige ziekte met een slechte prognose nadat gevestigde therapieën hebben gefaald. Elk medicijn dat na tweedelijnsbehandeling wordt gebruikt, heeft slechts een beperkt klinisch voordeel. Daarom is er een grote medische behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen in deze patiëntenpopulatie. De klinische effecten van immuuncontrolepuntremmers bij NSCLC hebben het potentieel van op T-cellen gebaseerde immunotherapie in deze entiteit bewezen. De grondgedachte voor het therapeutische gebruik van CC-1 is gebaseerd op het voorgestelde werkingsmechanisme als een bsAb dat specifiek is ontworpen om T-cellen via zijn CD3-bindende deel naar tumordoelcellen te leiden via zijn PSMA-bindende deel. Bovendien reageert CC-1 ook met tumorvaten van NSCLC, waardoor een dubbele werking tegen kanker mogelijk wordt door ook de bloedtoevoer naar de tumor aan te vallen en een verbeterde instroom van immuuneffectorcellen mogelijk te maken. Vanwege zijn unieke vermogen om T-cellen om te leiden via CD3 voor tumorcellysis die PSMA tot expressie brengt, kan CC-1 herhaalde eliminatie van doelcellen opwekken door cytotoxische T-cellen en een polyklonale respons van eerder geprimede CD4+- en CD8+-T-cellen. Vergeleken met andere immunotherapeutica die momenteel worden goedgekeurd of in ontwikkeling zijn (bsAbs met alternatieve formaten zoals het goedgekeurde bsAb blinatumomab of andere antilichamen of CAR T-cellen), zal CC-1 naar verwachting de volgende grote voordelen bieden:

(i) Vermindering van off-target T-celactivering en dus vermindering van bijwerkingen dankzij het geoptimaliseerde formaat (ii) De mogelijkheid om anti-target-activiteit strak te sturen via serumniveau-gecontroleerde antilichaamtoepassing die, in tegenstelling tot CAR T-cellen, maakt beëindiging van de activiteit mogelijk indien gewenst.

Tegen de achtergrond van de slechte prognose van patiënten met SCC van de long na tweedelijnstherapie, is de bsAb CC-1 veelbelovend als een nieuwe behandelingsoptie van immunotherapie voor deze patiënten.

De geplande studie omvat patiënten met SCC van de long met detecteerbare PSMA-expressie op tumorcellen na tweedelijnsbehandeling. PSMA-expressie moet worden bepaald door centrale immunohistochemische beoordeling van verse of geconserveerde tumormonsters. Alleen patiënten met bewezen PSMA-expressie op tumorcellen zoals gedefinieerd door ≥10% positiviteit van tumorcellen kunnen worden opgenomen. De vereiste van ≥10% positiviteit van tumorcellen voor PSMA-expressiecellen is in overeenstemming met de definities van positiviteit voor doelantigeenexpressie die wordt gebruikt voor andere antilichamen die worden gebruikt bij de behandeling van kanker, bijvoorbeeld de humane epidermale receptorproteïne-2 (HER2)-specifieke antilichamen trastuzumab en pertuzumab. Beide antilichamen zijn goedgekeurd voor de behandeling van HER2-positieve borstkanker en HER2-positiviteit wordt gegeven als ≥10% van de tumorcellen kleuring voor HER2 vertoont, zoals beoordeeld door immunohistochemie.

PSMA-positiviteit wordt geschat voor ongeveer 50% van de gescreende patiënten met SCC van de long.

Verder implementeerden de onderzoekers als een translationeel onderzoeksprogramma PSMA-PET CT's op verschillende tijdstippen. PSMA-positiviteit in PSMA-PET CT is beschreven bij verschillende tumorentiteiten, waaronder longtumoren. In lijn is PSMA-expressie beschreven op tumorcellen en neovasculatuur van tumor bij longkanker, in het bijzonder SCC van de long. Een correlatie van PSMA-PET-positieve tumoren met immunohistochemische PSMA-evaluatie is tot nu toe echter niet beschreven.

De implementatie van PSMA-PET als aanvullende beeldvorming bij routinematige CT, zal de behandeling van patiënten met SCC van de long verder verbeteren, aangezien de resultaten van PSMA-PET biopsie bij toekomstige patiënten kunnen vervangen. Er kunnen maximaal drie PSMA-PET CT's worden uitgevoerd.

Onderzoek rationale met betrekking tot doelstellingen en verdere ontwikkeling van CC-1

In niet-klinische onderzoeken, in vitro en in vivo, zijn proof of concept, voorlopige PK- en PK/PD-effecten en toxicologie geëvalueerd. Vanwege verschillen tussen diermodellen en de menselijke situatie moeten sommige aspecten echter bij mensen worden beoordeeld en verder worden gekarakteriseerd. Zo kan de target mediated drug disposition (TMDD), een effect dat grotendeels de serumhalfwaardetijd van antilichaammoleculen beïnvloedt, met name bij lage concentraties, niet goed worden aangepakt bij muizen. Bovendien hebben niet-menselijke primaten (NHP) en knaagdieren verschillende beperkingen als voorspellende modellen voor de evaluatie van toxiciteit en immunogeniciteit van CC-1. Het CD3-bindende deel van CC-1 reageert niet kruislings met CD3 van makaken en daarom is het niet mogelijk om bij deze NHP's dosisbeperkende bijwerkingen te evalueren. Evenzo, hoewel CC-1 kruisreactief is met makaak-PSMA, verschilt de PSMA-distributie bij makaken aanzienlijk van die bij mensen. Hetzelfde geldt voor knaagdieren.

Vanwege de grote medische behoefte aan patiënten met SCC van de long na tweedelijnsbehandeling, is de geplande fase I-studie opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid van de PSMAxCD3 bsAb CC-1 bij volwassen patiënten met SCC van de long te bevestigen en verder te onderzoeken. . Het primaire doel is de incidentie en ernst van bijwerkingen (AE's) tijdens therapie met CC-1. Bovendien heeft het onderzoek tot doel de ervaring op het gebied van farmacokinetiek, farmacodynamiek en toxicologie van CC-1 uit te breiden van niet-klinische onderzoeken naar de menselijke situatie in relatie tot de farmacokinetiek, verwachte werkzaamheid en veiligheid. De nadruk zal liggen op de volgende specifieke aspecten/parameters:

• Farmacokinetiek en farmacodynamiek van CC-1 bij mensen
• Immunogeniciteit van CC-1 bij mensen op basis van zowel absoluut (aantal als percentage proefpersonen die humaan anti-humaan antilichaam (HAHA) ontwikkelen).
• Absolute veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in laboratoriumparameters
• Verandering in cytokines vanaf baseline
• Beoordeling van het responspercentage door RECIST op routinematige beeldvorming
• Evaluatie van PSMA PET CT in een translationeel onderzoeksprogramma
• Algehele en progressievrije overleving

Reden voor preventieve IL-6R-blokkade door Tocilizumab

Zoals hierboven beschreven, benutten de onderzoekers in de geplande studie de strategie om tocilizumab te gebruiken in plaats van de ontwikkeling van CRS in de eerste plaats te voorkomen dan om CRS te behandelen zodra het is ontstaan.

Deze strategie belooft de veiligheid van studiepatiënten en tijdig studiegedrag te vergroten. Door de studiebehandeling met CC-1 direct te starten met profylactisch tocilizumab, zullen alle studiepatiënten profiteren van het verwachte voordeel van deze combinatie met betrekking tot veiligheid en kunnen ze worden behandeld met voldoende hoge doses CC-1 om dosisniveaus te bereiken die hoog genoeg zijn om hopelijk resulteren in werkzaamheidseffecten.

De grondgedachte voor preventieve IL-6R-blokkade door behandeling met tocilizumab is gebaseerd op i. De stevig verankerde efficiëntie en veiligheid van tocilizumab voor de behandeling van CRS

ii. Gebrek aan duidelijk bewijs voor verhoogde tumorgroei als mogelijk nadeel van IL-6R-blokkade iii. Waarnemingen dat IL-6-activiteit, hoewel verantwoordelijk voor de ongewenste gevolgen van CRS, niet vereist lijkt te zijn voor de therapeutische activiteit van CC-1 CRS die werd geïnduceerd door therapie met het goedgekeurde bsAb blinatumomab, werd naar verluidt met succes behandeld met tocilizumab. Het belangrijkste was dat, ondanks het snelle verdwijnen van de klinische CRS-symptomen, de therapeutische activiteit van de bsAb blinatumomab behouden bleef. Verder werd tocilizumab ook gebruikt in de zeer recente FIH-studie met het antilichaam REGN1917 (CD20xCD3).

Onze eigen niet-klinische onderzoeken tonen aan dat tocilizumab de therapeutische activiteit van CC-1 niet aantast, noch in vitro noch in vivo. Dit in tegenstelling tot steroïden die momenteel worden aanbevolen en gebruikt als pre- en concomitante behandeling om CRS te voorkomen bij therapie met blinatumomab.

Vanwege het werkingsmechanisme van tocilizumab is er een theoretisch risico op tumorontwikkeling of tumorprogressie als gevolg van immuunmodulatie. Op basis van de huidige literatuur afkomstig van grote onderzoeken uitgevoerd in Japan, de VS en Europa is er echter geen bewijs voor een verhoogd tumorrisico bij toepassing van tocilizumab. Slechts één Japanse studie beschreef een minimaal verhoogd risico op de novo lymfoomontwikkeling. Dit kon echter in geen enkel ander onderzoek worden bevestigd. Vooral voor longkanker is er geen bewijs voor een verhoogde incidentie. Interessant is dat hoge systemische IL-6-niveaus geassocieerd zijn met een sombere prognose bij NSCLC. Bovendien wordt tocilizumab momenteel onderzocht in verschillende fase I/II-onderzoeken voor de behandeling van solide en hematologische neoplasie zonder bewijs voor een invloed op de tumorpathofysiologie. Op basis van deze bevindingen worden geen relevante negatieve effecten van tocilizumab op de werkzaamheid en veiligheid van CC-1 verwacht.