Anticuerpo biespecífico PSMAxCD3 CC-1 en pacientes con carcinoma de células escamosas de pulmón

El SCC de pulmón es una enfermedad maligna agresiva con mal pronóstico después del fracaso de las terapias establecidas. Cualquier fármaco empleado después del tratamiento de segunda línea se asocia con un beneficio clínico limitado. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de nuevos enfoques terapéuticos en esta población de pacientes. Los efectos clínicos de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en NSCLC han demostrado el potencial de la inmunoterapia basada en células T en esta entidad. El fundamento para el uso terapéutico de CC-1 se basa en su modo de acción propuesto como un bsAb diseñado específicamente para dirigir las células T a través de su parte de unión a CD3 hacia las células tumorales diana a través de su parte de unión a PSMA. Además, CC-1 también reacciona con los vasos tumorales de NSCLC, lo que permite un modo dual de acción anticancerígena al atacar también el suministro de sangre al tumor y permitir una mejor afluencia de células efectoras inmunitarias. Debido a su capacidad única para redirigir las células T a través de CD3 para la lisis de células tumorales que expresan PSMA, CC-1 puede provocar la eliminación repetida de células diana por células T citotóxicas y una respuesta policlonal de células T CD4+ y CD8+ cebadas previamente. En comparación con otros inmunoterapéuticos que están siendo aprobados o en desarrollo actualmente (bsAbs con formatos alternativos como el bsAb blinatumomab autorizado u otros anticuerpos o células CAR T), se espera que CC-1 ofrezca las siguientes ventajas principales:

(i) Reducción de la activación de células T fuera del objetivo y, por lo tanto, reducción de los efectos secundarios debido a su formato optimizado (ii) La posibilidad de dirigir estrechamente la actividad contra el objetivo a través de la aplicación de anticuerpos controlados por niveles séricos que, a diferencia de las células CAR T, permite la terminación de la actividad si se desea.

Teniendo en cuenta el mal pronóstico de los pacientes con SCC de pulmón después de la terapia de segunda línea, el bsAb CC-1 es prometedor como una nueva opción de tratamiento de inmunoterapia para estos pacientes.

El estudio planificado incluirá pacientes con SCC de pulmón con expresión detectable de PSMA en células tumorales después del tratamiento de segunda línea. La expresión de PSMA se determinará mediante evaluación inmunohistoquímica central de muestras de tumor frescas o crioconservadas. Solo se pueden incluir pacientes con expresión comprobada de PSMA en células tumorales definida por ≥10 % de positividad de células tumorales. El requisito de ≥10 % de positividad de las células tumorales para las células de expresión de PSMA está en consonancia con las definiciones de positividad para la expresión del antígeno diana empleadas para otros anticuerpos utilizados en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, los anticuerpos específicos de la proteína receptora epidérmica humana 2 (HER2) trastuzumab. y pertuzumab. Ambos anticuerpos están aprobados para el tratamiento del cáncer de mama positivo para HER2, y la positividad para HER2 se otorga si ≥10 % de las células tumorales muestran tinción para HER2 evaluada mediante inmunohistoquímica.

La positividad de PSMA se estima para aproximadamente el 50% de los pacientes examinados con SCC de pulmón.

Además, como un programa de investigación traslacional, los investigadores implementaron PSMA-PET CT en diferentes momentos. La positividad de PSMA en PSMA-PET CT se ha descrito en varias entidades tumorales, incluidos los tumores de pulmón. En línea, se ha descrito la expresión de PSMA en células tumorales y neovasculatura de tumor en cáncer de pulmón, especialmente SCC de pulmón. Sin embargo, hasta el momento no se ha descrito una correlación de tumores positivos para PSMA-PET con la evaluación inmunohistoquímica de PSMA.

La implementación de PSMA-PET como imágenes adicionales a la TC de rutina mejorará aún más el tratamiento para pacientes con SCC de pulmón, ya que los resultados de PSMA-PET pueden reemplazar la biopsia en pacientes futuros. Se pueden realizar un máximo de tres PSMA-PET CT.

Justificación del estudio con respecto a los objetivos y el desarrollo posterior de CC-1

En estudios no clínicos, in vitro e in vivo, se evaluaron pruebas de concepto, efectos farmacocinéticos preliminares y farmacocinéticos y farmacocinéticos, así como toxicología. Sin embargo, debido a las diferencias entre los modelos animales y la situación humana, algunos aspectos deben evaluarse y caracterizarse más en humanos. Por ejemplo, la disposición del fármaco mediada por el objetivo (TMDD), un efecto que influye en gran medida en la vida media sérica de las moléculas de anticuerpos, particularmente en concentraciones bajas, no puede abordarse adecuadamente en ratones. Además, los primates no humanos (NHP) y los roedores tienen varias limitaciones como modelos predictivos para la evaluación de la toxicidad e inmunogenicidad de CC-1. La parte de unión a CD3 de CC-1 no reacciona de forma cruzada con CD3 de macacos y, por lo tanto, no es posible evaluar en estos NHP los efectos secundarios limitantes de la dosis. Del mismo modo, aunque CC-1 tiene reactividad cruzada con macaco-PSMA, la distribución de PSMA en macacos difiere significativamente de la de los humanos. Lo mismo es válido para los roedores.

Debido a la gran necesidad médica de los pacientes con SCC de pulmón después del tratamiento de segunda línea, el ensayo de fase I planificado está diseñado para confirmar y explorar más a fondo la seguridad y tolerabilidad del PSMAxCD3 bsAb CC-1 en pacientes adultos con SCC de pulmón. . El objetivo principal es la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (AA) bajo el tratamiento con CC-1. Además, el ensayo tiene como objetivo ampliar la experiencia sobre farmacocinética, farmacodinámica y toxicología de CC-1 de estudios no clínicos a la situación humana en relación con la farmacocinética, la eficacia esperada y la seguridad. Se hará hincapié en los siguientes aspectos/parámetros específicos:

• Farmacocinética y farmacodinámica de CC-1 en humanos
• Inmunogenicidad de CC-1 en humanos basada tanto en número absoluto como en porcentaje de sujetos que desarrollan anticuerpos humanos antihumanos (HAHA).
• Cambios absolutos desde el inicio en los parámetros de laboratorio
• Cambio en las citocinas desde el inicio
• Evaluación de la tasa de respuesta por RECIST en imágenes de rutina
• Evaluación de PSMA PET CT en un programa de investigación traslacional
• Supervivencia global y libre de progresión

Justificación del bloqueo preventivo de IL-6R por tocilizumab

Como se describió anteriormente, en el estudio planificado, los investigadores explotan la estrategia de usar tocilizumab en lugar de prevenir el desarrollo de CRS en primer lugar, en lugar de tratar el CRS una vez que ha surgido.

Esta estrategia promete aumentar la seguridad de los pacientes del estudio y la realización oportuna del estudio. Al comenzar el tratamiento del estudio con CC-1 directamente con tocilizumab profiláctico, todos los pacientes del estudio se beneficiarán de la ventaja esperada de esta combinación con respecto a la seguridad y podrán ser tratados con dosis suficientemente altas de CC-1 para alcanzar niveles de dosis lo suficientemente altos para, con suerte, resultar en efectos de eficacia.

La justificación del bloqueo preventivo de IL-6R mediante el tratamiento con tocilizumab se basa en i. La eficacia y seguridad firmemente establecidas de tocilizumab para el tratamiento de CRS

ii. Falta de evidencia clara de un mayor crecimiento tumoral como posible inconveniente del bloqueo de IL-6R iii. Observaciones de que la actividad de IL-6, si bien es responsable de las secuelas indeseables de CRS, parece no ser necesaria para la actividad terapéutica de CC-1 CRS que fue inducida por la terapia con el bsAb aprobado blinatumomab se informó que se trató con éxito con tocilizumab. Lo que es más importante, a pesar de la rápida desaparición de los síntomas clínicos del SRC, se mantuvo la actividad terapéutica del bsAb blinatumomab. Además, el tocilizumab también se utilizó en el estudio FIH muy reciente con el anticuerpo REGN1917 (CD20xCD3).

Nuestros propios estudios no clínicos demuestran que tocilizumab no afecta la actividad terapéutica de CC-1, ni in vitro ni in vivo. Esto contrasta con los esteroides que actualmente se recomiendan y se utilizan como tratamiento previo y concomitante para prevenir el SRC durante el tratamiento con blinatumomab.

Debido al mecanismo de acción de tocilizumab, existe un riesgo teórico de desarrollo o progresión tumoral debido a la modulación inmunitaria. Sin embargo, sobre la base de la literatura actual derivada de grandes estudios realizados en Japón, EE. UU. y Europa, no hay evidencia de un mayor riesgo de tumor tras la aplicación de tocilizumab. Solo un estudio japonés describió un riesgo mínimamente mayor de desarrollo de linfoma de novo. Sin embargo, esto no pudo ser confirmado en ningún otro estudio. Especialmente para el cáncer de pulmón, no hay evidencia de una mayor tasa de incidencia. Curiosamente, los niveles sistémicos altos de IL-6 se asocian con un pronóstico sombrío en NSCLC. Además, tocilizumab se está investigando actualmente en varios estudios de Fase I/II para el tratamiento de neoplasias sólidas y hematológicas sin evidencia de influencia en la fisiopatología tumoral. En base a estos hallazgos, no se esperan efectos negativos relevantes de tocilizumab sobre la eficacia y seguridad de CC-1.