Anticorpo bispecifico PSMAxCD3 CC-1 in pazienti con carcinoma a cellule squamose del polmone (2019-004849-32)

SCC del polmone è una malattia maligna aggressiva con prognosi sfavorevole dopo il fallimento delle terapie stabilite. Qualsiasi farmaco impiegato dopo il trattamento di seconda linea è associato solo a un beneficio clinico limitato. Pertanto, vi è un'elevata necessità medica di nuovi approcci terapeutici in questa popolazione di pazienti. Gli effetti clinici degli inibitori del checkpoint immunitario nel NSCLC hanno dimostrato il potenziale dell'immunoterapia basata sulle cellule T in questa entità. La logica per l'uso terapeutico di CC-1 si basa sulla sua modalità di azione proposta come bsAb specificamente progettata per dirigere le cellule T attraverso la sua parte legante CD3 verso le cellule bersaglio tumorali attraverso la sua parte legante PSMA. Inoltre, CC-1 reagisce anche con i vasi tumorali del NSCLC consentendo così una duplice modalità di azione antitumorale attaccando anche l'afflusso di sangue del tumore e consentendo un migliore afflusso di cellule effettrici immunitarie. Grazie alla sua capacità unica di reindirizzare le cellule T tramite CD3 per la lisi delle cellule tumorali che esprimono PSMA, CC-1 può provocare l'eliminazione ripetuta delle cellule bersaglio da parte delle cellule T citotossiche e una risposta policlonale delle cellule T CD4+ e CD8+ precedentemente innescate. Rispetto ad altri immunoterapici attualmente approvati o in fase di sviluppo (bsAbs con formati alternativi come il bsAb blinatumomab autorizzato o altri anticorpi o cellule CAR T), si prevede che CC-1 offra i seguenti vantaggi principali:

(i) Riduzione dell'attivazione delle cellule T fuori bersaglio e quindi riduzione degli effetti collaterali grazie al suo formato ottimizzato (ii) La possibilità di controllare strettamente l'attività anti-target tramite l'applicazione di anticorpi controllati a livello sierico che, a differenza delle cellule T CAR, consente la cessazione dell'attività se lo si desidera.

Sullo sfondo della prognosi sfavorevole dei pazienti con SCC del polmone dopo la terapia di seconda linea, il bsAb CC-1 è promettente come nuova opzione terapeutica dell'immunoterapia per questi pazienti.

Lo studio pianificato includerà pazienti con SCC del polmone con espressione di PSMA rilevabile sulle cellule tumorali dopo il trattamento di seconda linea. L'espressione di PSMA deve essere determinata mediante valutazione immunoistochimica centrale di campioni tumorali freschi o crioconservati. Possono essere inclusi solo i pazienti con comprovata espressione di PSMA sulle cellule tumorali definita da una positività ≥10% delle cellule tumorali. Il requisito di una positività ≥10% delle cellule tumorali per le cellule di espressione di PSMA è in linea con le definizioni di positività per l'espressione dell'antigene bersaglio impiegate per altri anticorpi utilizzati nel trattamento del cancro, ad esempio gli anticorpi specifici per la proteina 2 del recettore epidermico umano (HER2) trastuzumab e pertuzumab. Entrambi gli anticorpi sono approvati per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo e la positività HER2 viene data se ≥10% delle cellule tumorali mostra una colorazione per HER2 valutata mediante immunoistochimica.

La positività al PSMA è stimata per circa il 50% dei pazienti sottoposti a screening con SCC del polmone.

Inoltre, come programma di ricerca traslazionale, i ricercatori hanno implementato CT PSMA-PET in diversi momenti. La positività alla PSMA in PSMA-PET CT è stata descritta su diverse entità tumorali, inclusi i tumori del polmone. In linea, l'espressione di PSMA è stata descritta su cellule tumorali e neovascolarizzazione del tumore nel carcinoma polmonare, in particolare SCC del polmone. Tuttavia, finora non è stata descritta una correlazione tra tumori PSMA-PET positivi e valutazione PSMA immunoistochimica.

L'implementazione di PSMA-PET come imaging aggiuntivo alla TC di routine, migliorerà ulteriormente il trattamento per i pazienti con SCC del polmone poiché i risultati di PSMA-PET potrebbero sostituire la biopsia nei futuri pazienti. È possibile eseguire un massimo di tre TC PSMA-PET.

Logica dello studio per quanto riguarda gli obiettivi e l'ulteriore sviluppo di CC-1

In studi non clinici, in vitro e in vivo, sono stati valutati proof of concept, effetti PK e PK/PD preliminari nonché tossicologia. Tuttavia, a causa delle differenze tra i modelli animali e la situazione umana, alcuni aspetti devono essere valutati e ulteriormente caratterizzati nell'uomo. Ad esempio, la disposizione del farmaco mediata dal bersaglio (TMDD), un effetto che influenza ampiamente l'emivita sierica delle molecole anticorpali, in particolare a basse concentrazioni, non può essere adeguatamente affrontata nei topi. Inoltre, primati non umani (NHP) e roditori hanno diverse limitazioni come modelli predittivi per la valutazione della tossicità e dell'immunogenicità di CC-1. La parte legante CD3 di CC-1 non reagisce in modo incrociato con CD3 di macachi e quindi non è possibile valutare in questi NHP effetti collaterali limitanti la dose. Allo stesso modo, sebbene CC-1 sia cross-reattivo con il macaco-PSMA, la distribuzione del PSMA nei macachi differisce significativamente da quella negli esseri umani. Lo stesso vale per i roditori.

A causa dell'elevata necessità medica per i pazienti con SCC del polmone dopo il trattamento di seconda linea, lo studio di fase I pianificato è progettato per confermare ed esplorare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità del PSMAxCD3 bsAb CC-1 in pazienti adulti con SCC del polmone . L'obiettivo primario è l'incidenza e la gravità degli eventi avversi (EA) in terapia con CC-1. Inoltre, lo studio mira ad ampliare l'esperienza sulla farmacocinetica, farmacodinamica e tossicologia del CC-1 dagli studi non clinici alla situazione umana in relazione alla farmacocinetica, all'efficacia attesa e alla sicurezza. Un focus sarà sui seguenti aspetti/parametri specifici:

• Farmacocinetica e farmacodinamica di CC-1 nell'uomo
• Immunogenicità del CC-1 nell'uomo in base sia al numero assoluto che alla percentuale di soggetti che sviluppano anticorpi umani antiumani (HAHA).
• Variazioni assolute rispetto al basale nei parametri di laboratorio
• Variazione delle citochine rispetto al basale
• Valutazione del tasso di risposta da parte di RECIST sull'imaging di routine
• Valutazione di PSMA PET CT in un programma di ricerca traslazionale
• Sopravvivenza globale e libera da progressione

Razionale per il blocco preventivo di IL-6R da parte di Tocilizumab

Come descritto sopra, nello studio pianificato i ricercatori sfruttano la strategia per utilizzare tocilizumab piuttosto per prevenire lo sviluppo della CRS in primo luogo piuttosto che per trattare la CRS una volta che si è manifestata.

Questa strategia promette di aumentare la sicurezza dei pazienti dello studio e la conduzione tempestiva dello studio. Iniziando il trattamento in studio con CC-1 direttamente con tocilizumab profilattico, tutti i pazienti dello studio beneficeranno del vantaggio atteso di questa combinazione per quanto riguarda la sicurezza e potranno essere trattati con dosi sufficientemente elevate di CC-1 per raggiungere livelli di dose sufficientemente elevati da sperare determina effetti di efficacia.

Il razionale per il blocco preventivo di IL-6R mediante trattamento con tocilizumab si basa su i. L'efficienza e la sicurezza consolidate di tocilizumab per il trattamento della CRS

ii. Mancanza di una chiara evidenza di un aumento della crescita tumorale come potenziale svantaggio del blocco dell'IL-6R iii. Le osservazioni secondo cui l'attività dell'IL-6, pur essendo responsabile delle sequele indesiderate della CRS, non sembra essere necessaria per l'attività terapeutica della CC-1 CRS indotta dalla terapia con bsAb blinatumomab approvato è stata segnalata come trattata con successo da tocilizumab. Soprattutto, nonostante la rapida scomparsa dei sintomi clinici della CRS, l'attività terapeutica del bsAb blinatumomab è stata mantenuta. Inoltre, il tocilizumab è stato utilizzato anche nel recentissimo studio FIH con l'anticorpo REGN1917 (CD20xCD3).

I nostri studi non clinici dimostrano che tocilizumab non compromette l'attività terapeutica di CC-1, né in vitro né in vivo. Ciò è in contrasto con gli steroidi che sono attualmente raccomandati e utilizzati come trattamento pre e concomitante per prevenire la CRS durante la terapia con blinatumomab.

A causa del meccanismo d'azione di tocilizumab, esiste un rischio teorico di sviluppo tumorale o progressione tumorale dovuto alla modulazione immunitaria. Sulla base dell'attuale letteratura derivata da ampi studi condotti in Giappone, Stati Uniti ed Europa, tuttavia, non vi è evidenza di un aumento del rischio tumorale in seguito all'applicazione di tocilizumab. Solo uno studio giapponese ha descritto un minimo aumento del rischio di sviluppo di un linfoma de novo. Tuttavia, questo non può essere confermato in nessun altro studio. Soprattutto per il cancro ai polmoni, non ci sono prove di un aumento del tasso di incidenza. È interessante notare che alti livelli sistemici di IL-6 sono associati a prognosi infausta nel NSCLC. Inoltre, tocilizumab è attualmente oggetto di studio in diversi studi di Fase I/II per il trattamento di neoplasie solide ed ematologiche senza evidenza di un'influenza sulla fisiopatologia del tumore. Sulla base di questi risultati, non si prevedono effetti negativi rilevanti di tocilizumab sull'efficacia e sulla sicurezza di CC-1.