Bispecyficzne przeciwciało PSMAxCD3 CC-1 u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym płuca (2019-004849-32)

SCC płuc jest agresywną chorobą nowotworową o złym rokowaniu po niepowodzeniu ustalonych terapii. Każdy lek zastosowany po leczeniu drugiego rzutu wiąże się z ograniczoną korzyścią kliniczną. Dlatego istnieje duże medyczne zapotrzebowanie na nowe podejścia terapeutyczne w tej populacji pacjentów. Efekty kliniczne inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego w NSCLC dowiodły potencjału immunoterapii opartej na komórkach T w tej jednostce. Uzasadnienie terapeutycznego zastosowania CC-1 opiera się na proponowanym sposobie działania jako bsAb specjalnie zaprojektowanym do kierowania limfocytów T poprzez część wiążącą CD3 w kierunku docelowych komórek nowotworowych poprzez część wiążącą PSMA. Ponadto CC-1 reaguje również z naczyniami nowotworowymi NSCLC, umożliwiając w ten sposób podwójny tryb działania przeciwnowotworowego, atakując również dopływ krwi do guza i umożliwiając lepszy napływ immunologicznych komórek efektorowych. Ze względu na swoją wyjątkową zdolność do przekierowywania limfocytów T przez CD3 w celu lizy komórek nowotworowych eksprymujących PSMA, CC-1 może wywoływać powtarzaną eliminację komórek docelowych przez cytotoksyczne limfocyty T i odpowiedź poliklonalną uprzednio pobudzonych limfocytów T CD4+ i CD8+. Oczekuje się, że w porównaniu z innymi immunoterapeutykami, które są obecnie zatwierdzane lub opracowywane (bsAbs z alternatywnymi formatami, takimi jak zatwierdzony bsAb blinatumomab lub inne przeciwciała lub komórki T CAR), CC-1 będzie oferować następujące główne zalety:

(i) Redukcja aktywacji komórek T poza celem, a tym samym redukcja skutków ubocznych dzięki zoptymalizowanemu formatowi (ii) Możliwość ścisłego sterowania aktywnością anty-celową poprzez aplikację przeciwciał kontrolowanych w surowicy, które w przeciwieństwie do limfocytów CAR T, pozwala na zakończenie działalności w razie potrzeby.

Na tle złego rokowania pacjentów z SCC płuca po terapii drugiego rzutu, bsAb CC-1 jest obiecującą nową opcją immunoterapeutyczną dla tych pacjentów.

Planowane badanie obejmie pacjentów z SCC płuca z wykrywalną ekspresją PSMA na komórkach nowotworowych po leczeniu drugiej linii. Ekspresję PSMA należy określić za pomocą centralnej oceny immunohistochemicznej świeżych lub kriokonserwowanych próbek guza. Uwzględnieni mogą być tylko pacjenci z potwierdzoną ekspresją PSMA na komórkach nowotworowych, jak zdefiniowano jako ≥10% pozytywności komórek nowotworowych. Wymóg ≥10% pozytywności komórek nowotworowych dla komórek wykazujących ekspresję PSMA jest zgodny z definicjami pozytywności dla ekspresji antygenu docelowego stosowanej w przypadku innych przeciwciał stosowanych w leczeniu raka, na przykład przeciwciał specyficznych dla ludzkiego receptora naskórkowego białka 2 (HER2) trastuzumab i pertuzumab. Oba przeciwciała są zatwierdzone do leczenia HER2-dodatniego raka piersi, a HER2-dodatni jest podawany, jeśli ≥10% komórek nowotworowych wykazuje wybarwienie na HER2, jak oceniono za pomocą immunohistochemii.

Pozytywny wynik PSMA szacuje się na około 50% przebadanych pacjentów z SCC płuca.

W ramach translacyjnego programu badawczego badacze wdrożyli CT PSMA-PET w różnych punktach czasowych. Pozytywny wynik PSMA w PSMA-PET CT opisano w kilku jednostkach nowotworowych, w tym guzach płuc. Zgodnie z tym, ekspresję PSMA opisano na komórkach nowotworowych i nowounaczynionych nowotworach w raku płuc, zwłaszcza SCC płuca. Jednak dotychczas nie opisano korelacji guzów PSMA-PET-dodatnich z immunohistochemiczną oceną PSMA.

Wdrożenie PSMA-PET jako dodatkowego obrazowania do rutynowej tomografii komputerowej jeszcze bardziej poprawi leczenie pacjentów z SCC płuc, ponieważ wyniki PSMA-PET mogą zastąpić biopsję u przyszłych pacjentów. Można wykonać maksymalnie trzy tomografy komputerowe PSMA-PET.

Uzasadnienie studium w odniesieniu do celów i dalszego rozwoju CC-1

W badaniach nieklinicznych, in vitro i in vivo, oceniono słuszność koncepcji, wstępne efekty PK i PK/PD oraz toksykologię. Jednak ze względu na różnice między modelami zwierzęcymi a sytuacją ludzi niektóre aspekty muszą zostać ocenione i dokładniej scharakteryzowane u ludzi. Na przykład dyspozycja leku zależna od celu (TMDD), efekt, który w dużej mierze wpływa na okres półtrwania cząsteczek przeciwciał w surowicy, szczególnie w niskich stężeniach, nie może być odpowiednio uwzględniona u myszy. Ponadto naczelne inne niż ludzie (NHP) i gryzonie mają kilka ograniczeń jako modele predykcyjne do oceny toksyczności i immunogenności CC-1. Wiążąca CD3 część CC-1 nie reaguje krzyżowo z CD3 makaków, a zatem nie jest możliwa ocena skutków ubocznych ograniczających dawkę u tych naczelnych. Podobnie, chociaż CC-1 reaguje krzyżowo z PSMA makaka, dystrybucja PSMA u makaków znacząco różni się od tej u ludzi. To samo dotyczy gryzoni.

Ze względu na duże zapotrzebowanie medyczne na pacjentów z SCC płuc po leczeniu drugiego rzutu, planowane badanie I fazy ma na celu potwierdzenie i dalsze badanie bezpieczeństwa i tolerancji PSMAxCD3 bsAb CC-1 u dorosłych pacjentów z SCC płuc . Głównym celem jest częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych (AE) podczas terapii CC-1. Ponadto badanie ma na celu poszerzenie doświadczenia w zakresie farmakokinetyki, farmakodynamiki i toksykologii CC-1 z badań nieklinicznych do sytuacji u ludzi w odniesieniu do farmakokinetyki, oczekiwanej skuteczności i bezpieczeństwa. Nacisk zostanie położony na następujące szczególne aspekty/parametry:

• Farmakokinetyka i farmakodynamika CC-1 u ludzi
• Immunogenność CC-1 u ludzi na podstawie zarówno bezwzględnej (liczby, jak i odsetka osobników, u których rozwinęły się ludzkie przeciwciała przeciw ludzkiemu (HAHA).
• Bezwzględne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych parametrów laboratoryjnych
• Zmiana cytokin w porównaniu z wartością wyjściową
• Ocena wskaźnika odpowiedzi według RECIST w rutynowym obrazowaniu
• Ocena PSMA PET CT w translacyjnym programie badawczym
• Całkowity i wolny od progresji czas przeżycia

Uzasadnienie prewencyjnej blokady IL-6R przez Tocilizumab

Jak opisano powyżej, w planowanym badaniu badacze wykorzystują strategię polegającą na stosowaniu tocilizumabu raczej w celu zapobiegania rozwojowi CRS, niż leczenia CRS, gdy już się pojawi.

Strategia ta obiecuje zwiększenie bezpieczeństwa badanych pacjentów i terminowe przeprowadzenie badania. Rozpoczynając badane leczenie CC-1 bezpośrednio z profilaktycznym tocilizumabem, wszyscy badani pacjenci odniosą oczekiwaną korzyść z tej kombinacji w odniesieniu do bezpieczeństwa i będą mogli być leczeni wystarczająco wysokimi dawkami CC-1, aby osiągnąć poziomy dawek wystarczająco wysokie, by miejmy nadzieję przekładać się na efekty skuteczności.

Uzasadnienie dla prewencyjnej blokady IL-6R przez leczenie tocilizumabem opiera się na i. Mocno ugruntowana skuteczność i bezpieczeństwo tocilizumabu w leczeniu CRS

II. Brak wyraźnych dowodów na zwiększony wzrost guza jako potencjalną wadę blokady IL-6R iii. Obserwacje, że aktywność IL-6, która jest odpowiedzialna za niepożądane następstwa CRS, wydaje się nie być wymagana do działania terapeutycznego CC-1 CRS wywołanego terapią zatwierdzonym bsAb blinatumomabem, została zgłoszona jako skuteczna w leczeniu tocilizumabem. Co najważniejsze, pomimo szybkiego ustąpienia objawów klinicznych CRS, działanie terapeutyczne bsAb blinatumomabu zostało utrzymane. Ponadto tocilizumab był również stosowany w bardzo niedawnym badaniu FIH z przeciwciałem REGN1917 (CD20xCD3).

Własne badania niekliniczne wykazały, że tocilizumab nie zaburza działania terapeutycznego CC-1 ani in vitro, ani in vivo. Kontrastuje to ze steroidami, które są obecnie zalecane i stosowane jako leczenie wstępne i towarzyszące w zapobieganiu CRS po leczeniu blinatumomabem.

Ze względu na mechanizm działania tocilizumabu istnieje teoretyczne ryzyko rozwoju lub progresji nowotworu w wyniku modulacji immunologicznej. Na podstawie aktualnego piśmiennictwa, pochodzącego z dużych badań przeprowadzonych w Japonii, USA i Europie, nie ma jednak dowodów na zwiększone ryzyko nowotworu po zastosowaniu tocilizumabu. Tylko w jednym badaniu japońskim opisano minimalnie zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaka de novo. Nie udało się tego jednak potwierdzić w żadnym innym badaniu. Szczególnie w przypadku raka płuc nie ma dowodów na zwiększoną częstość występowania. Co ciekawe, wysokie ogólnoustrojowe poziomy IL-6 są związane z ponurymi rokowaniami w NSCLC. Ponadto tocilizumab jest obecnie badany w kilku badaniach fazy I/II w leczeniu litych i hematologicznych nowotworów bez dowodów na wpływ na patofizjologię nowotworu. Na podstawie tych wyników nie oczekuje się żadnego istotnego negatywnego wpływu tocilizumabu na skuteczność i bezpieczeństwo CC-1.