Bispecifik PSMAxCD3-antikropp CC-1 hos patienter med skivepitelcancer i lungan (2019-004849-32)

SCC i lungan är en aggressiv malign sjukdom med dålig prognos efter misslyckande med etablerade terapier. Alla läkemedel som används efter andrahandsbehandling är förknippade med endast begränsad klinisk nytta. Därför finns det ett stort medicinskt behov av nya terapeutiska tillvägagångssätt i denna patientpopulation. De kliniska effekterna av immunkontrollpunktshämmare vid NSCLC har bevisat potentialen hos T-cellsbaserad immunterapi i denna enhet. Skälen för den terapeutiska användningen av CC-1 är baserad på dess föreslagna verkningssätt som en bsAb som är specifikt utformad för att rikta T-celler via dess CD3-bindande del mot tumörmålceller via dess PSMA-bindande del. Dessutom reagerar CC-1 också med tumörkärl av NSCLC och möjliggör därigenom ett dubbelt sätt av anticancerverkan genom att även attackera tumörblodtillförseln och möjliggöra förbättrat inflöde av immuneffektorceller. På grund av sin unika förmåga att omdirigera T-celler via CD3 för PSMA-uttryckande tumörcellslys, kan CC-1 framkalla upprepad målcellseliminering av cytotoxiska T-celler och ett polyklonalt svar av tidigare primade CD4+ och CD8+ T-celler. Jämfört med andra immunterapier som för närvarande godkänns eller är under utveckling (bsAbs med alternativa format som den auktoriserade bsAb blinatumomab eller andra antikroppar eller CAR T-celler), förväntas CC-1 erbjuda följande stora fördelar:

(i) Reducering av off-target-T-cellsaktivering och därmed minskning av biverkningar på grund av dess optimerade format (ii) Möjligheten att noggrant styra anti-target-aktiviteten via serumnivåkontrollerad antikroppsapplicering som, i motsats till CAR T-celler, möjliggör avbrytande av aktivitet om så önskas.

Mot bakgrund av den dåliga prognosen för patienter med SCC i lungan efter andrahandsbehandling, lovar bsAb CC-1 ett nytt behandlingsalternativ för immunterapi för dessa patienter.

Den planerade studien kommer att omfatta patienter med SCC i lungan med detekterbart PSMA-uttryck på tumörceller efter andrahandsbehandling. PSMA-uttryck ska bestämmas genom central immunhistokemisk bedömning av färska eller kryopreserverade tumörprover. Endast patienter med bevisat PSMA-uttryck på tumörceller enligt definitionen av ≥10 % positivitet hos tumörceller kan inkluderas. Kravet på ≥10 % positivitet för tumörceller för PSMA-expressionsceller är i linje med definitioner av positivitet för målantigenexpression som används för andra antikroppar som används vid cancerbehandling, till exempel den humana epidermala receptorprotein-2 (HER2)-specifika antikropparna trastuzumab och pertuzumab. Båda antikropparna är godkända för behandling av HER2-positiv bröstcancer, och HER2-positivitet ges om ≥10 % av tumörcellerna visar färgning för HER2 enligt immunhistokemi.

PSMA-positivitet uppskattas för cirka 50 % av screenade patienter med SCC i lungan.

Vidare som ett translationellt forskningsprogram implementerade forskarna PSMA-PET CTs vid olika tidpunkter. PSMA-positivitet i PSMA-PET CT har beskrivits på flera tumörenheter inklusive tumörer i lungan. I linje har PSMA-uttryck beskrivits på tumörceller och neovaskulatur av tumör i lungcancer, särskilt SCC i lungan. En korrelation av PSMA-PET-positiva tumörer med immunhistokemisk PSMA-utvärdering har dock hittills inte beskrivits.

Implementeringen av PSMA-PET som ytterligare avbildning till rutin-CT kommer att ytterligare förbättra behandlingen för patienter med SCC i lungan eftersom resultat av PSMA-PET kan ersätta biopsi hos framtida patienter. Maximalt tre PSMA-PET-CT får utföras.

Studiemotiv med hänsyn till mål och vidareutveckling av CC-1

I icke-kliniska studier, in vitro och in vivo, har proof of concept, preliminära PK- och PK/PD-effekter samt toxikologi utvärderats. Men på grund av skillnader mellan djurmodeller och den mänskliga situationen måste vissa aspekter bedömas och ytterligare karakteriseras hos människor. Till exempel kan den målmedierade läkemedelsdispositionen (TMDD), en effekt som till stor del påverkar serumhalveringstiden för antikroppsmolekyler, särskilt vid låga koncentrationer, inte åtgärdas ordentligt hos möss. Dessutom har icke-mänskliga primater (NHP) och gnagare flera begränsningar som prediktiva modeller för toxicitet och immunogenicitetsutvärdering av CC-1. Den CD3-bindande delen av CC-1 korsreagerar inte med CD3 från makaker och det är därför inte möjligt att utvärdera dosbegränsande biverkningar i dessa NHP. På samma sätt, även om CC-1 är korsreaktiv med makaker-PSMA, skiljer sig PSMA-fördelningen i makaker signifikant från den hos människor. Detsamma gäller för gnagare.

På grund av det höga medicinska behovet av patienter med SCC i lungan efter andrahandsbehandling, är den planerade fas I-studien utformad för att bekräfta och ytterligare utforska säkerheten och tolerabiliteten för PSMAxCD3 bsAb CC-1 hos vuxna patienter med SCC i lungan . Det primära målet är incidensen och svårighetsgraden av biverkningar (AE) under behandling med CC-1. Dessutom syftar studien till att utöka erfarenheten av farmakokinetik, farmakodynamik och toxikologi för CC-1 från icke-kliniska studier till den mänskliga situationen i relation till farmakokinetiken, förväntad effekt och säkerhet. Fokus kommer att ligga på följande specifika aspekter/parametrar:

• Farmakokinetik och farmakodynamik för CC-1 hos människor
• Immunogenicitet av CC-1 hos människor baserat på både absolut (antal och procentandel av försökspersoner som utvecklar human anti-human antikropp (HAHA).
• Absoluta förändringar från baslinjen i laboratorieparametrar
• Förändring i cytokiner från baslinjen
• Bedömning av svarsfrekvens av RECIST på rutinmässig avbildning
• Utvärdering av PSMA PET CT i ett translationellt forskningsprogram
• Övergripande och progressionsfri överlevnad

Skäl för förebyggande IL-6R-blockad av Tocilizumab

Som beskrivits ovan utnyttjar utredarna i den planerade studien strategin att använda tocilizumab snarare för att förhindra utveckling av CRS i första hand än att behandla CRS när det väl har uppstått.

Denna strategi har ett löfte om att öka säkerheten för studiepatienter och att genomföra studien i tid. Genom att starta studiebehandlingen med CC-1 direkt med profylaktisk tocilizumab kommer alla studiepatienter att dra nytta av den förväntade fördelen med denna kombination med hänsyn till säkerheten och kan behandlas med tillräckligt höga doser av CC-1 för att uppnå tillräckligt höga dosnivåer för att förhoppningsvis resultera i effekteffekter.

Skälet för förebyggande IL-6R-blockad genom tocilizumabbehandling är baserad på bl.a. Den väl etablerade effektiviteten och säkerheten för tocilizumab för behandling av CRS

ii. Brist på tydliga bevis för ökad tumörtillväxt som potentiell nackdel med IL-6R-blockering iii. Observationer att IL-6-aktivitet, även om den är ansvarig för de oönskade följderna av CRS, inte verkar krävas för den terapeutiska aktiviteten av CC-1 CRS som inducerades av terapi med det godkända bsAb-blinatumomab, rapporterades vara framgångsrikt behandlat med tocilizumab. Viktigast av allt, trots snabbt försvinnande av kliniska CRS-symtom, bibehölls den terapeutiska aktiviteten av bsAb blinatumomab. Vidare användes tocilizumab också i den allra senaste FIH-studien med REGN1917 (CD20xCD3)-antikroppen.

Våra egna icke-kliniska studier visar att tocilizumab inte försämrar den terapeutiska aktiviteten av CC-1, varken in vitro eller in vivo. Detta till skillnad från steroider som för närvarande rekommenderas och används som för- och samtidig behandling för att förhindra CRS vid behandling med blinatumomab.

På grund av tocilizumabs verkningsmekanism finns det en teoretisk risk för tumörutveckling eller tumörprogression på grund av immunmodulering. Baserat på den aktuella litteraturen från stora studier utförda i Japan, USA och Europa, finns det dock inga bevis för en ökad tumörrisk vid applicering av tocilizumab. Endast en japansk studie beskrev en minimalt ökad risk för de novo lymfomutveckling. Detta kunde dock inte bekräftas i någon annan studie. Särskilt för lungcancer finns det inga bevis för en ökad incidens. Intressant nog är höga systemiska IL-6-nivåer associerade med dyster prognos vid NSCLC. Dessutom undersöks tocilizumab för närvarande i flera fas I/II-studier för behandling av solid och hematologisk neoplasi utan bevis för påverkan på tumörpatofysiologin. Baserat på dessa fynd förväntas inga relevanta negativa effekter av tocilizumab på effekten och säkerheten av CC-1.