Биспецифическое антитело PSMAxCD3 CC-1 у пациентов с плоскоклеточным раком легкого (2019-004849-32)

SCC легкого является агрессивным злокачественным заболеванием с плохим прогнозом после неэффективности установленных методов лечения. Любое лекарство, применяемое после лечения второй линии, имеет лишь ограниченную клиническую пользу. Таким образом, существует высокая медицинская потребность в новых терапевтических подходах для этой группы пациентов. Клинические эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек при НМРЛ доказали потенциал иммунотерапии на основе Т-клеток при этом заболевании. Обоснование терапевтического использования CC-1 основано на предполагаемом способе его действия в качестве bsAb, специально предназначенного для направления Т-клеток через его CD3-связывающую часть к клеткам-мишеням опухоли через его связывающую PSMA часть. Кроме того, CC-1 также реагирует с опухолевыми сосудами НМРЛ, тем самым обеспечивая двойной режим противоракового действия, также нарушая кровоснабжение опухоли и обеспечивая улучшенный приток иммунных эффекторных клеток. Благодаря своей уникальной способности перенаправлять Т-клетки через CD3 для лизиса опухолевых клеток, экспрессирующих PSMA, CC-1 может вызывать повторную элиминацию клеток-мишеней цитотоксическими Т-клетками и поликлональный ответ ранее примированных CD4+ и CD8+ Т-клеток. Ожидается, что по сравнению с другими иммунотерапевтическими средствами, которые в настоящее время одобрены или находятся в разработке (bsAb с альтернативными форматами, такими как разрешенный bsAb blinatumomab или другие антитела или CAR T-клетки), CC-1, как ожидается, будет иметь следующие основные преимущества:

(i) Уменьшение активации нецелевых Т-клеток и, следовательно, уменьшение побочных эффектов благодаря оптимизированному формату (ii) Возможность точного управления активностью против мишеней посредством применения антител с контролируемым уровнем в сыворотке, которые, в отличие от CAR-Т-клеток, позволяет прекратить деятельность при желании.

На фоне неблагоприятного прогноза у пациентов с плоскоклеточным раком легкого после терапии второй линии bsAb CC-1 перспективен в качестве нового варианта иммунотерапии для этих пациентов.

В запланированное исследование будут включены пациенты с плоскоклеточным раком легких с обнаруживаемой экспрессией PSMA на опухолевых клетках после лечения второй линии. Экспрессию PSMA следует определять с помощью центральной иммуногистохимической оценки свежих или криоконсервированных образцов опухоли. Могут быть включены только пациенты с доказанной экспрессией PSMA на опухолевых клетках, что определяется ≥10% положительных результатов опухолевых клеток. Требование ≥10% положительности опухолевых клеток для клеток, экспрессирующих PSMA, соответствует определениям положительности для экспрессии антигена-мишени, используемым для других антител, используемых при лечении рака, например антитела, специфичные к белку эпидермального рецептора-2 (HER2) человека трастузумаб. и пертузумаб. Оба антитела одобрены для лечения HER2-положительного рака молочной железы, и HER2-положительный результат дается, если ≥10% опухолевых клеток показывают окрашивание на HER2 по оценке иммуногистохимии.

PSMA-позитивность оценивается примерно у 50% обследованных пациентов с плоскоклеточным раком легкого.

Кроме того, в качестве трансляционной исследовательской программы исследователи применяли ПСМА-ПЭТ КТ в разные моменты времени. PSMA-позитивность в PSMA-PET CT была описана для нескольких опухолевых образований, включая опухоли легких. В свою очередь, экспрессия PSMA была описана на опухолевых клетках и новообразованных сосудах опухоли при раке легкого, особенно SCC легкого. Однако корреляция PSMA-ПЭТ-позитивных опухолей с иммуногистохимической оценкой PSMA до сих пор не описана.

Внедрение ПСМА-ПЭТ в качестве дополнительной визуализации к рутинной КТ еще больше улучшит лечение пациентов с плоскоклеточным раком легкого, поскольку результаты ПСМА-ПЭТ могут заменить биопсию у будущих пациентов. Можно выполнить максимум три КТ ПСМА-ПЭТ.

Обоснование исследования в отношении целей и дальнейшего развития CC-1

В доклинических исследованиях in vitro и in vivo были оценены доказательства концепции, предварительные эффекты ФК и ФК/ФД, а также токсикология. Однако из-за различий между животными моделями и ситуацией с человеком некоторые аспекты должны быть оценены и дополнительно охарактеризованы у людей. Например, мишень-опосредованное распределение лекарств (TMDD), эффект, который в значительной степени влияет на время полужизни молекул антител в сыворотке, особенно при низких концентрациях, не может быть должным образом устранен у мышей. Кроме того, не являющиеся человеком приматы (NHP) и грызуны имеют несколько ограничений в качестве прогностических моделей для оценки токсичности и иммуногенности CC-1. CD3-связывающая часть CC-1 не вступает в перекрестную реакцию с CD3 макак, и, таким образом, у этих NHP невозможно оценить ограничивающие дозу побочные эффекты. Аналогичным образом, хотя CC-1 перекрестно реагирует с PSMA макак, распределение PSMA у макак значительно отличается от такового у людей. То же самое относится и к грызунам.

В связи с высокой медицинской потребностью в пациентах с плоскоклеточным раком легкого после лечения второй линии запланированное исследование фазы I предназначено для подтверждения и дальнейшего изучения безопасности и переносимости PSMAxCD3 bsAb CC-1 у взрослых пациентов с плоскоклеточным раком легкого. . Основной целью является частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ) при терапии СС-1. Кроме того, исследование направлено на расширение опыта в области фармакокинетики, фармакодинамики и токсикологии CC-1 от доклинических исследований до ситуации с людьми в отношении фармакокинетики, ожидаемой эффективности и безопасности. Основное внимание будет уделяться следующим конкретным аспектам/параметрам:

• Фармакокинетика и фармакодинамика СС-1 у человека
• Иммуногенность CC-1 у людей основана как на абсолютном количестве (количество, так и на процент субъектов, у которых вырабатываются человеческие античеловеческие антитела (HAHA).
• Абсолютные изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем
• Изменение цитокинов по сравнению с исходным уровнем
• Оценка частоты ответов по RECIST при рутинной визуализации
• Оценка PSMA PET CT в трансляционной исследовательской программе
• Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования

Обоснование превентивной блокады IL-6R тоцилизумабом

Как описано выше, в запланированном исследовании исследователи используют стратегию использования тоцилизумаба скорее для предотвращения развития ХРС, чем для лечения уже возникшего ХРС.

Эта стратегия обещает повысить безопасность исследуемых пациентов и своевременное проведение исследования. Начав исследуемое лечение CC-1 непосредственно с профилактического тоцилизумаба, все исследуемые пациенты выиграют от ожидаемого преимущества этой комбинации в отношении безопасности и могут быть пролечены достаточно высокими дозами CC-1 для достижения уровней дозы, достаточно высоких, чтобы, как мы надеемся, привести к эффектам эффективности.

Обоснование превентивной блокады IL-6R при лечении тоцилизумабом основано на i. Твердо установленная эффективность и безопасность тоцилизумаба для лечения ХРС

II. Отсутствие четких доказательств повышенного роста опухоли как потенциального недостатка блокирования IL-6R iii. Наблюдения за тем, что активность IL-6, хотя и ответственна за нежелательные последствия CRS, по-видимому, не требуется для терапевтической активности CRS CC-1, которая была вызвана терапией одобренным bsAb blinatumomab, сообщалось об успешном лечении тоцилизумабом. Самое главное, несмотря на быстрое исчезновение клинических симптомов ХРС, терапевтическая активность bsAb blinatumomab сохранялась. Кроме того, тоцилизумаб также использовался в самом недавнем исследовании FIH с антителом REGN1917 (CD20xCD3).

Наши собственные доклинические исследования показывают, что тоцилизумаб не снижает терапевтическую активность СС-1 ни in vitro, ни in vivo. Это отличается от стероидов, которые в настоящее время рекомендуются и используются в качестве пре- и сопутствующей терапии для предотвращения CRS при терапии блинатумомабом.

Из-за механизма действия тоцилизумаба существует теоретический риск развития или прогрессирования опухоли вследствие иммуномодуляции. Однако на основании современной литературы, полученной в результате крупных исследований, проведенных в Японии, США и Европе, нет доказательств повышенного риска развития опухолей при применении тоцилизумаба. Только одно японское исследование описало минимально повышенный риск развития лимфомы de novo. Однако это не могло быть подтверждено ни в одном другом исследовании. В частности, для рака легких нет никаких доказательств увеличения заболеваемости. Интересно, что высокие системные уровни IL-6 связаны с неблагоприятным прогнозом при НМРЛ. Кроме того, тоцилизумаб в настоящее время изучается в нескольких исследованиях фазы I/II для лечения солидных и гематологических неоплазий без доказательств влияния на патофизиологию опухоли. На основании этих данных не ожидается никаких существенных негативных эффектов тоцилизумаба на эффективность и безопасность СС-1.