Bispecifikt PSMAxCD3-antistof CC-1 hos patienter med pladecellecarcinom i lungen (2019-004849-32)

SCC i lungen er en aggressiv malign sygdom med dårlig prognose efter svigt af etablerede terapier. Ethvert lægemiddel, der anvendes efter andenlinjebehandling, er forbundet med kun begrænset klinisk fordel. Derfor er der et stort medicinsk behov for nye terapeutiske tilgange i denne patientpopulation. De kliniske virkninger af immun checkpoint-hæmmere i NSCLC har bevist potentialet for T-cellebaseret immunterapi i denne enhed. Begrundelsen for den terapeutiske anvendelse af CC-1 er baseret på dets foreslåede virkemåde som et bsAb, der er specifikt designet til at dirigere T-celler via dets CD3-bindingsdel mod tumormålceller via dets PSMA-bindingsdel. Ydermere reagerer CC-1 også med tumorkar af NSCLC og muliggør derved en dobbelt måde af anti-cancer-virkning ved også at angribe tumorblodforsyningen og tillade forbedret tilstrømning af immuneffektorceller. På grund af sin unikke evne til at omdirigere T-celler via CD3 til PSMA-udtrykkende tumorcellelyse, kan CC-1 fremkalde gentagen målcelle-eliminering af cytotoksiske T-celler og en polyklonal respons af tidligere primede CD4+ og CD8+ T-celler. Sammenlignet med andre immunterapier, der i øjeblikket er godkendt eller under udvikling (bsAbs med alternative formater som det autoriserede bsAb blinatumomab eller andre antistoffer eller CAR T-celler), forventes CC-1 at tilbyde følgende store fordele:

(i) Reduktion af off-target T-celle-aktivering og dermed reduktion af bivirkninger på grund af dets optimerede format (ii) Muligheden for at styre anti-target-aktiviteten stramt via serumniveau-kontrolleret antistofpåføring, som i modsætning til CAR T-celler, giver mulighed for afbrydelse af aktivitet, hvis det ønskes.

På baggrund af den dårlige prognose for patienter med SCC i lungen efter andenlinjebehandling, lover bsAb CC-1 en ny behandlingsmulighed for immunterapi til disse patienter.

Det planlagte studie vil omfatte patienter med SCC i lungen med påviselig PSMA-ekspression på tumorceller efter andenlinjebehandling. PSMA-ekspression skal bestemmes ved central immunhistokemisk vurdering af friske eller kryopreserverede tumorprøver. Kun patienter med dokumenteret PSMA-ekspression på tumorceller som defineret ved ≥10 % positivitet af tumorceller kan inkluderes. Kravet om ≥10 % positivitet af tumorceller for PSMA-ekspressionsceller er i overensstemmelse med definitioner af positivitet for målantigenekspression, der anvendes til andre antistoffer, der anvendes i cancerbehandling, for eksempel de humane epidermale receptorprotein-2 (HER2)-specifikke antistoffer trastuzumab og pertuzumab. Begge antistoffer er godkendt til behandling af HER2-positiv brystkræft, og HER2-positivitet gives, hvis ≥10 % af tumorcellerne viser farvning for HER2, vurderet ved immunhistokemi.

PSMA-positivitet er estimeret for omkring 50 % af screenede patienter med SCC i lungen.

Yderligere som et translationelt forskningsprogram implementerede forskerne PSMA-PET CT'er på forskellige tidspunkter. PSMA-positivitet i PSMA-PET CT er blevet beskrevet på flere tumorenheder, herunder tumorer i lungen. På linje er PSMA-ekspression blevet beskrevet på tumorceller og neovaskulatur af tumor i lungecancer, især SCC i lungen. Imidlertid er en korrelation af PSMA-PET positive tumorer med immunhistokemisk PSMA evaluering indtil videre ikke blevet beskrevet.

Implementeringen af ​​PSMA-PET som yderligere billeddannelse til rutine-CT vil yderligere forbedre behandlingen af ​​patienter med SCC i lungen, da resultater af PSMA-PET kan erstatte biopsi hos fremtidige patienter. Der må maksimalt udføres tre PSMA-PET CT'er.

Studierationale med hensyn til mål og videreudvikling af CC-1

I ikke-kliniske undersøgelser, in vitro og in vivo, er proof of concept, foreløbige PK og PK/PD virkninger samt toksikologi blevet evalueret. Men på grund af forskelle mellem dyremodeller og den menneskelige situation skal nogle aspekter vurderes og yderligere karakteriseres hos mennesker. For eksempel kan den målmedierede lægemiddeldisposition (TMDD), en effekt, der i vid udstrækning påvirker serumhalveringstiden for antistofmolekyler, især ved lave koncentrationer, ikke behandles korrekt hos mus. Endvidere har ikke-menneskelige primater (NHP) og gnavere adskillige begrænsninger som prædiktive modeller for toksicitet og immunogenicitetsevaluering af CC-1. Den CD3-bindende del af CC-1 krydsreagerer ikke med CD3 af makakaber, og det er derfor ikke muligt at evaluere dosisbegrænsende bivirkninger i disse NHP'er. På samme måde, selvom CC-1 er krydsreaktiv med makaka-PSMA, adskiller PSMA-fordelingen i makakaber sig væsentligt fra den hos mennesker. Det samme gælder for gnavere.

På grund af det høje medicinske behov for patienter med SCC i lungen efter andenlinjebehandling, er det planlagte fase I-forsøg designet til at bekræfte og yderligere udforske sikkerheden og tolerabiliteten af ​​PSMAxCD3 bsAb CC-1 hos voksne patienter med SCC i lungen . Det primære formål er forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger (AE'er) under behandling med CC-1. Endvidere sigter forsøget på at udvide erfaringen med farmakokinetik, farmakodynamik og toksikologi af CC-1 fra ikke-kliniske undersøgelser til den menneskelige situation i forhold til farmakokinetikken, forventet effekt og sikkerhed. Der vil være fokus på følgende specifikke aspekter/parametre:

• Farmakokinetik og farmakodynamik af CC-1 hos mennesker
• Immunogenicitet af CC-1 hos mennesker baseret på både absolut (antal og procentdel af forsøgspersoner, der udvikler humant anti-humant antistof (HAHA).
• Absolutte ændringer fra baseline i laboratorieparametre
• Ændring i cytokiner fra baseline
• Vurdering af responsrate af RECIST på rutinemæssig billeddannelse
• Evaluering af PSMA PET CT i et translationelt forskningsprogram
• Overordnet og progressionsfri overlevelse

Begrundelse for forebyggende IL-6R blokade af Tocilizumab

Som beskrevet ovenfor udnytter efterforskerne i den planlagte undersøgelse strategien til at bruge tocilizumab i stedet for at forhindre udvikling af CRS i første omgang end til at behandle CRS, når det først er opstået.

Denne strategi lover at øge sikkerheden for undersøgelsespatienter og rettidig undersøgelsesudførelse. Ved at starte undersøgelsesbehandlingen med CC-1 direkte med profylaktisk tocilizumab vil alle undersøgelsespatienter drage fordel af den forventede fordel ved denne kombination med hensyn til sikkerhed og kan behandles med tilstrækkelig høje doser af CC-1 til at opnå dosisniveauer høje nok til forhåbentlig resultere i effekteffekter.

Begrundelsen for forebyggende IL-6R-blokade ved tocilizumab-behandling er baseret på bl.a. Den solidt etablerede effektivitet og sikkerhed af tocilizumab til behandling af CRS

ii. Mangel på klare beviser for øget tumorvækst som potentiel ulempe ved IL-6R blokering iii. Observationer om, at IL-6-aktivitet, selv om den er ansvarlig for de uønskede følgevirkninger af CRS, ikke ser ud til at være nødvendig for den terapeutiske aktivitet af CC-1 CRS, som blev induceret af terapi med det godkendte bsAb-blinatumomab, blev rapporteret at blive behandlet med tocilizumab. Vigtigst af alt, på trods af hurtig forsvinden af ​​kliniske CRS-symptomer, blev den terapeutiske aktivitet af bsAb blinatumomab bibeholdt. Ydermere blev tocilizumab også brugt i det helt nyere FIH-studie med REGN1917 (CD20xCD3) antistoffet.

Vores egne ikke-kliniske undersøgelser viser, at tocilizumab ikke forringer den terapeutiske aktivitet af CC-1, hverken in vitro eller in vivo. Dette er i modsætning til steroider, som i øjeblikket anbefales og anvendes som præ- og samtidig behandling for at forhindre CRS ved behandling med blinatumomab.

På grund af tocilizumabs virkningsmekanisme er der en teoretisk risiko for tumorudvikling eller tumorprogression på grund af immunmodulation. På baggrund af den aktuelle litteratur, der stammer fra store undersøgelser udført i Japan, USA og Europa, er der dog ingen evidens for en øget tumorrisiko ved påføring af tocilizumab. Kun én japansk undersøgelse beskrev en minimalt øget risiko for de novo lymfom udvikling. Dette kunne dog ikke bekræftes i nogen anden undersøgelse. Især for lungekræft er der ingen evidens for en øget incidensrate. Interessant nok er høje systemiske IL-6-niveauer forbundet med dårlig prognose ved NSCLC. Ydermere er tocilizumab i øjeblikket undersøgt i adskillige fase I/II studier til behandling af solid og hæmatologisk neoplasi uden evidens for indflydelse på tumorpatofysiologien. Baseret på disse resultater forventes ingen relevante negative virkninger af tocilizumab på effektiviteten og sikkerheden af ​​CC-1.