Anticorpo biespecífico PSMAxCD3 CC-1 em pacientes com carcinoma de células escamosas do pulmão (2019-004849-32)

O CEC do pulmão é uma doença maligna agressiva com mau prognóstico após falha das terapias estabelecidas. Qualquer medicamento empregado após o tratamento de segunda linha está associado apenas a um benefício clínico limitado. Portanto, há uma grande necessidade médica de novas abordagens terapêuticas nessa população de pacientes. Os efeitos clínicos dos inibidores do checkpoint imunológico em NSCLC provaram o potencial da imunoterapia baseada em células T nesta entidade. A justificativa para o uso terapêutico de CC-1 é baseada em seu modo de ação proposto como um bsAb sendo especificamente projetado para direcionar células T por meio de sua parte de ligação a CD3 para células-alvo tumorais por meio de sua parte de ligação a PSMA. Além disso, o CC-1 também reage com os vasos tumorais do NSCLC, permitindo assim um modo duplo de ação anti-câncer, atacando também o suprimento sanguíneo do tumor e permitindo um influxo melhorado de células efetoras imunes. Devido à sua capacidade única de redirecionar células T via CD3 para lise de células tumorais que expressam PSMA, CC-1 pode provocar eliminação repetida de células-alvo por células T citotóxicas e uma resposta policlonal de células T CD4+ e CD8+ previamente preparadas. Em comparação com outros imunoterapêuticos atualmente aprovados ou em desenvolvimento (bsAbs com formatos alternativos como o bsAb blinatumomab autorizado ou outros anticorpos ou células CAR T), espera-se que o CC-1 ofereça as seguintes vantagens principais:

(i) Redução da ativação de células T fora do alvo e, portanto, redução de efeitos colaterais devido ao seu formato otimizado (ii) A possibilidade de direcionar fortemente a atividade anti-alvo por meio da aplicação de anticorpos controlados por nível sérico que, em contraste com as células CAR T, permite o término da atividade, se desejado.

No contexto do mau prognóstico de pacientes com SCC do pulmão após a terapia de segunda linha, o bsAb CC-1 é promissor como uma nova opção de tratamento de imunoterapia para esses pacientes.

O estudo planejado incluirá pacientes com SCC do pulmão com expressão detectável de PSMA em células tumorais após tratamento de segunda linha. A expressão de PSMA deve ser determinada por avaliação imuno-histoquímica central de amostras de tumor frescas ou criopreservadas. Somente pacientes com expressão comprovada de PSMA em células tumorais, conforme definido por ≥10% de positividade de células tumorais, podem ser incluídos. O requisito de ≥10% de positividade de células tumorais para células de expressão de PSMA está de acordo com as definições de positividade para a expressão de antígeno alvo empregada para outros anticorpos usados ​​no tratamento do câncer, por exemplo, os anticorpos específicos da proteína 2 do receptor epidérmico humano (HER2) trastuzumabe e pertuzumabe. Ambos os anticorpos são aprovados para o tratamento de câncer de mama HER2-positivo, e a positividade HER2 é indicada se ≥10% das células tumorais apresentarem coloração para HER2 conforme avaliado por imuno-histoquímica.

A positividade do PSMA é estimada em cerca de 50% dos pacientes rastreados com SCC do pulmão.

Além disso, como um programa de pesquisa translacional, os investigadores implementaram CTs PSMA-PET em diferentes momentos. A positividade de PSMA em PSMA-PET CT foi descrita em várias entidades tumorais, incluindo tumores do pulmão. Em linha, a expressão de PSMA tem sido descrita em células tumorais e neovasculatura de tumor em câncer de pulmão, especialmente SCC do pulmão. No entanto, uma correlação de tumores positivos para PSMA-PET com avaliação imuno-histoquímica de PSMA não foi descrita até o momento.

A implementação do PSMA-PET como imagem adicional à TC de rotina melhorará ainda mais o tratamento de pacientes com CEC do pulmão, pois os resultados do PSMA-PET podem substituir a biópsia em pacientes futuros. Um máximo de três PSMA-PET CTs podem ser realizados.

Justificativa do estudo em relação aos objetivos e desenvolvimento adicional do CC-1

Em estudos não clínicos, in vitro e in vivo, foram avaliados a prova de conceito, os efeitos PK preliminares e PK/PD, bem como a toxicologia. No entanto, devido às diferenças entre os modelos animais e a situação humana, alguns aspectos devem ser avaliados e melhor caracterizados em humanos. Por exemplo, a disposição de drogas mediada pelo alvo (TMDD), um efeito que influencia amplamente a meia-vida sérica de moléculas de anticorpo, particularmente em baixas concentrações, não pode ser abordada adequadamente em camundongos. Além disso, primatas não humanos (NHP) e roedores têm várias limitações como modelos preditivos para avaliação de toxicidade e imunogenicidade de CC-1. A parte de ligação de CD3 de CC-1 não reage de forma cruzada com CD3 de macacos e, portanto, não é possível avaliar nesses NHPs efeitos colaterais limitantes de dose. Da mesma forma, embora CC-1 tenha reação cruzada com PSMA de macaco, a distribuição de PSMA em macacos difere significativamente daquela em humanos. O mesmo vale para roedores.

Devido à alta necessidade médica de pacientes com SCC do pulmão após o tratamento de segunda linha, o estudo de fase I planejado é projetado para confirmar e explorar ainda mais a segurança e a tolerabilidade do PSMAxCD3 bsAb CC-1 em pacientes adultos com SCC do pulmão . O objetivo primário é a incidência e a gravidade dos eventos adversos (EAs) sob terapia com CC-1. Além disso, o ensaio visa expandir a experiência em farmacocinética, farmacodinâmica e toxicologia de CC-1 de estudos não clínicos para a situação humana em relação à farmacocinética, eficácia esperada e segurança. O foco será nos seguintes aspectos/parâmetros específicos:

• Farmacocinética e farmacodinâmica de CC-1 em humanos
• Imunogenicidade de CC-1 em humanos com base em absoluto (número e porcentagem de indivíduos que desenvolvem anticorpo anti-humano humano (HAHA).
• Alterações absolutas desde a linha de base nos parâmetros laboratoriais
• Alteração nas citocinas desde a linha de base
• Avaliação da taxa de resposta por RECIST em exames de imagem de rotina
• Avaliação de PSMA PET CT em um programa de pesquisa translacional
• Sobrevida global e livre de progressão

Justificativa para o bloqueio preventivo de IL-6R por Tocilizumabe

Conforme descrito acima, no estudo planejado, os investigadores exploraram a estratégia de usar tocilizumabe em vez de prevenir o desenvolvimento da SRC em primeiro lugar do que tratar a SRC uma vez que ela tenha surgido.

Essa estratégia promete aumentar a segurança dos pacientes do estudo e a condução oportuna do estudo. Ao iniciar o tratamento do estudo com CC-1 diretamente com tocilizumabe profilático, todos os pacientes do estudo se beneficiarão da vantagem esperada dessa combinação em relação à segurança e poderão ser tratados com doses suficientemente altas de CC-1 para atingir níveis de dose altos o suficiente para, esperançosamente, resultar em efeitos de eficácia.

A justificativa para o bloqueio preventivo de IL-6R pelo tratamento com tocilizumabe é baseada em i. A eficiência e segurança firmemente estabelecidas do tocilizumabe para o tratamento da SRC

ii. Falta de evidência clara para o aumento do crescimento tumoral como desvantagem potencial do bloqueio de IL-6R iii. Observações de que a atividade da IL-6, embora seja responsável pelas sequelas indesejáveis ​​da SRC, parece não ser necessária para a atividade terapêutica da SRC CC-1 induzida pela terapia com o bsAb aprovado blinatumomabe foi relatada como sendo tratada com sucesso pelo tocilizumabe. Mais importante, apesar do rápido desaparecimento dos sintomas clínicos da SRC, a atividade terapêutica do bsAb blinatumomab foi mantida. Além disso, o tocilizumabe também foi usado no estudo FIH muito recente com o anticorpo REGN1917 (CD20xCD3).

Nossos próprios estudos não clínicos demonstram que o tocilizumabe não prejudica a atividade terapêutica do CC-1, nem in vitro nem in vivo. Isso contrasta com os esteróides que são atualmente recomendados e usados ​​como tratamento pré e concomitante para prevenir a SRC durante a terapia com blinatumomabe.

Devido ao mecanismo de ação do tocilizumabe, existe um risco teórico de desenvolvimento ou progressão tumoral devido à modulação imune. Com base na literatura atual derivada de grandes estudos realizados no Japão, EUA e Europa, no entanto, não há evidência de aumento do risco de tumor após a aplicação de tocilizumabe. Apenas um estudo japonês descreveu um risco minimamente aumentado de desenvolvimento de linfoma de novo. No entanto, isso não pôde ser confirmado em nenhum outro estudo. Especialmente para o câncer de pulmão, não há evidências de aumento da taxa de incidência. Curiosamente, altos níveis sistêmicos de IL-6 estão associados a prognóstico sombrio em NSCLC. Além disso, o tocilizumabe está atualmente sendo investigado em vários estudos de Fase I/II para o tratamento de neoplasias sólidas e hematológicas sem evidência de influência na fisiopatologia do tumor. Com base nesses achados, não são esperados efeitos negativos relevantes do tocilizumabe na eficácia e segurança do CC-1.