Bispesifinen PSMAxCD3-vasta-aine CC-1 potilailla, joilla on keuhkojen okasolusyöpä (2019-004849-32)

Keuhkojen SCC on aggressiivinen pahanlaatuinen sairaus, jonka ennuste on huono vakiintuneiden hoitojen epäonnistumisen jälkeen. Kaikilla toisen linjan hoidon jälkeen käytetyillä lääkkeillä on vain rajallinen kliininen hyöty. Siksi tässä potilaspopulaatiossa on suuri lääketieteellinen tarve uusille hoitomenetelmille. Immuunitarkistuspisteen estäjien kliiniset vaikutukset NSCLC:ssä ovat osoittaneet T-solupohjaisen immunoterapian potentiaalin tässä kokonaisuudessa. Perusteet CC-1:n terapeuttiselle käytölle perustuvat sen ehdotettuun vaikutustapaan, koska bsAb on erityisesti suunniteltu ohjaamaan T-soluja sen CD3:a sitovan osan kautta kohti kasvainkohdesoluja sen PSMA:ta sitovan osan kautta. Lisäksi CC-1 reagoi myös NSCLC:n kasvainsuonien kanssa mahdollistaen siten syövänvastaisen vaikutuksen kaksinkertaisen toiminnan hyökkäämällä kasvaimen verenkiertoon ja mahdollistaen immuuniefektorisolujen paremman sisäänvirtauksen. Johtuen ainutlaatuisesta kyvystään ohjata T-soluja CD3:n kautta PSMA:ta ilmentävien kasvainsolujen hajoamista varten, CC-1 voi saada aikaan toistuvan kohdesolun eliminaation sytotoksisten T-solujen toimesta ja polyklonaalisen vasteen aiemmin pohjustetuille CD4+- ja CD8+-T-soluille. Verrattuna muihin parhaillaan hyväksyttyihin tai kehitteillä oleviin immunoterapeuttisiin lääkkeisiin (bsAb:t vaihtoehtoisilla muodoilla, kuten valtuutettu bsAb blinatumomabi tai muut vasta-aineet tai CAR T-solut), CC-1:n odotetaan tarjoavan seuraavat suuret edut:

(i) Kohteen ulkopuolisen T-soluaktivaation vähentäminen ja siten sivuvaikutusten vähentäminen sen optimoidun muodon ansiosta. (ii) Mahdollisuus ohjata tiukasti anti-kohteen aktiivisuutta seerumitasolla kontrolloidulla vasta-ainesovelluksella, joka toisin kuin CAR T-solut, mahdollistaa toiminnan lopettamisen haluttaessa.

Keuhkojen SCC:tä sairastavien potilaiden huonon ennusteen taustalla toisen linjan hoidon jälkeen bsAb CC-1 on lupaava uusi immunoterapian hoitovaihtoehto näille potilaille.

Suunniteltuun tutkimukseen osallistuu potilaita, joilla on keuhkojen SCC ja joilla on havaittavissa oleva PSMA:n ilmentyminen kasvainsoluissa toisen linjan hoidon jälkeen. PSMA:n ilmentyminen on määritettävä tuoreiden tai kryosäilöttyjen kasvainnäytteiden keskus-immunohistokemiallisella arvioinnilla. Vain potilaat, joilla on todistettu PSMA:n ilmentymistä kasvainsoluissa, kuten kasvainsolujen positiivisuus on ≥10 %, voidaan ottaa mukaan. Kasvainsolujen ≥10 %:n positiivisuuden vaatimus PSMA-ilmentymissoluille on yhdenmukainen kohdeantigeenin ilmentymisen positiivisuuden määritelmien kanssa, joita käytetään muille syövänhoidossa käytettäville vasta-aineille, esimerkiksi ihmisen epidermaalisen reseptorin proteiini-2 (HER2)-spesifisille vasta-aineille trastutsumabille. ja pertutsumabi. Molemmat vasta-aineet on hyväksytty HER2-positiivisen rintasyövän hoitoon, ja HER2-positiivisuus annetaan, jos ≥10 % kasvainsoluista osoittaa värjäytymistä HER2:lle immunohistokemiallisesti arvioituna.

PSMA-positiivisuuden arvioidaan olevan noin 50 %:lla seulotuista potilaista, joilla on keuhkojen SCC.

Lisäksi translaatiotutkimusohjelmana tutkijat toteuttivat PSMA-PET CT:itä eri ajankohtina. PSMA-positiivisuus PSMA-PET CT:ssä on kuvattu useissa kasvainkokonaisuuksissa, mukaan lukien keuhkokasvaimet. Jonossa PSMA:n ilmentyminen on kuvattu kasvainsoluissa ja kasvaimen uudissuonituksissa keuhkosyövässä, erityisesti keuhkojen SCC:ssä. Kuitenkaan toistaiseksi ei ole kuvattu PSMA-PET-positiivisten kasvainten korrelaatiota immunhistokemiallisen PSMA-arvioinnin kanssa.

PSMA-PET:n käyttöönotto lisäkuvana rutiininomaisen TT:n rinnalla parantaa entisestään keuhkosyöpäpotilaiden hoitoa, koska PSMA-PET:n tulokset voivat korvata biopsian tulevilla potilailla. Enintään kolme PSMA-PET TT:tä voidaan tehdä.

Tutkimuksen perustelut CC-1:n tavoitteiden ja jatkokehityksen suhteen

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, in vitro ja in vivo, on arvioitu konseptin näyttöä, alustavia PK- ja PK/PD-vaikutuksia sekä toksikologiaa. Eläinmallien ja ihmisten tilanteen välisten erojen vuoksi joitain näkökohtia on kuitenkin arvioitava ja karakterisoitava edelleen ihmisissä. Esimerkiksi kohdevälitteistä lääkeainedispositiota (TMDD), vaikutusta, joka suurelta osin vaikuttaa vasta-ainemolekyylien puoliintumisaikaan seerumissa erityisesti alhaisilla pitoisuuksilla, ei voida käsitellä kunnolla hiirillä. Lisäksi kädellisillä (NHP) ja jyrsijöillä on useita rajoituksia ennustavina malleina CC-1:n toksisuuden ja immunogeenisyyden arvioinnissa. CC-1:n CD3:a sitova osa ei ristireagoi makakien CD3:n kanssa, joten näissä NHP:issä ei ole mahdollista arvioida annosta rajoittavia sivuvaikutuksia. Samoin, vaikka CC-1 on ristiinreaktiivinen makakki-PSMA:n kanssa, PSMA:n jakautuminen makakeissa eroaa merkittävästi ihmisistä. Sama pätee jyrsijöihin.

Koska toisen linjan hoidon jälkeen on suuri lääketieteellinen tarve potilaille, joilla on keuhkojen paksusuolentulehdus, suunnitellun faasin I tutkimuksen tarkoituksena on vahvistaa ja tutkia tarkemmin PSMAxCD3 bsAb CC-1:n turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuispotilailla, joilla on keuhkojen SCC. . Ensisijainen tavoite on haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus CC-1-hoidon aikana. Lisäksi kokeen tavoitteena on laajentaa kokemusta CC-1:n farmakokinetiikasta, farmakodynamiikasta ja toksikologiasta ei-kliinisistä tutkimuksista ihmisen tilanteeseen suhteessa farmakokinetiikkaan, odotettuun tehoon ja turvallisuuteen. Keskitytään seuraaviin erityispiirteisiin/parametreihin:

• CC-1:n farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka ihmisillä
• CC-1:n immunogeenisyys ihmisillä perustuen sekä absoluuttiseen arvoon (koehenkilöiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joille kehittyy ihmisen anti-ihmisvasta-aine (HAHA).
• Absoluuttiset muutokset lähtötasosta laboratorioparametreissa
• Sytokiinien muutos lähtötasosta
• RECISTin vastausprosentin arviointi rutiinikuvauksessa
• PSMA PET CT:n arviointi translaatiotutkimusohjelmassa
• Kokonais- ja etenemisvapaa selviytyminen

Tocilitsumabin ennaltaehkäisevän IL-6R-salpauksen perusteet

Kuten edellä on kuvattu, tutkijat hyödyntävät suunnitellussa tutkimuksessa strategiaa käyttää tosilitsumabia mieluummin estääkseen CRS:n kehittymisen ensisijaisesti kuin hoitaakseen CRS:n sen ilmaantumisen jälkeen.

Tämä strategia lupaa lisätä tutkimuspotilaiden turvallisuutta ja oikea-aikaista tutkimusta. Aloittamalla tutkimushoito CC-1:llä suoraan profylaktisella tocilitsumabilla, kaikki tutkimuspotilaat hyötyvät tämän yhdistelmän odotetuista eduista turvallisuuden suhteen ja heitä voidaan hoitaa riittävän suurilla CC-1-annoksilla, jotta saavutetaan riittävän korkeat annostasot toivottavasti. aiheuttaa tehovaikutuksia.

Tosilitsumabihoidon ennaltaehkäisevän IL-6R-salpauksen perusteet perustuvat i. Tosilitsumabin vakiintunut tehokkuus ja turvallisuus CRS:n hoidossa

ii. Selkeiden todisteiden puute kasvaimen kasvun lisääntymisestä IL-6R:n eston mahdollisena haittapuolena iii. Havainnot, joiden mukaan IL-6-aktiivisuus, vaikka se on vastuussa CRS:n ei-toivotuista seurauksista, ei näytä olevan välttämätön CC-1 CRS:n terapeuttiselle aktiivisuudelle, joka indusoitiin hoidolla hyväksytyllä bsAb blinatumomabilla, raportoitiin onnistuneesti hoitavan tosilitsumabilla. Mikä tärkeintä, kliinisten CRS-oireiden nopeasta häviämisestä huolimatta bsAb blinatumomabin terapeuttinen aktiivisuus säilyi. Lisäksi tosilitsumabia käytettiin myös aivan tuoreessa FIH-tutkimuksessa REGN1917 (CD20xCD3) -vasta-aineen kanssa.

Omat ei-kliiniset tutkimuksemme osoittavat, että tosilitsumabi ei heikennä CC-1:n terapeuttista aktiivisuutta, ei in vitro eikä in vivo. Tämä on toisin kuin steroideja, joita tällä hetkellä suositellaan ja käytetään esi- ja rinnakkaishoitona CRS:n estämiseksi blinatumomabihoidon aikana.

Tosilitsumabin vaikutusmekanismin vuoksi on olemassa teoreettinen riski kasvaimen kehittymisestä tai kasvaimen etenemisestä immuunimodulaatiosta johtuen. Nykyisen kirjallisuuden perusteella, joka on peräisin Japanissa, Yhdysvalloissa ja Euroopassa tehdyistä laajoista tutkimuksista, ei kuitenkaan ole todisteita kasvainriskin lisääntymisestä tosilitsumabin käytön yhteydessä. Vain yksi japanilainen tutkimus kuvasi minimaalisen lisääntyneen de novo -lymfooman kehittymisen riskin. Tätä ei kuitenkaan voitu vahvistaa missään muussa tutkimuksessa. Erityisesti keuhkosyövän ilmaantuvuuden lisääntymisestä ei ole näyttöä. Mielenkiintoista on, että korkeat systeemiset IL-6-tasot liittyvät huonoon ennusteeseen NSCLC:ssä. Lisäksi tosilitsumabia tutkitaan parhaillaan useissa vaiheen I/II tutkimuksissa kiinteän ja hematologisen neoplasian hoitoon ilman näyttöä vaikutuksesta kasvaimen patofysiologiaan. Näiden löydösten perusteella tosilitsumabin ei odoteta aiheuttavan merkittäviä negatiivisia vaikutuksia CC-1:n tehoon ja turvallisuuteen.