肺鳞状细胞癌患者的双特异性 PSMAxCD3 抗体 CC-1 (2019-004849-32)

肺鳞状细胞癌是一种侵袭性恶性疾病，在既定疗法失败后预后不良。 二线治疗后使用的任何药物仅具有有限的临床益处。 因此，在这一患者群体中，对新治疗方法的医疗需求很高。 免疫检查点抑制剂在 NSCLC 中的临床效果证明了基于 T 细胞的免疫疗法在该实体中的潜力。 CC-1 治疗用途的基本原理是基于其提出的作为 bsAb 的作用模式，专门设计用于通过其 CD3 结合部分将 T 细胞引导至通过其 PSMA 结合部分的肿瘤靶细胞。 此外，CC-1 还与 NSCLC 的肿瘤血管发生反应，从而通过攻击肿瘤血液供应和改善免疫效应细胞的流入，实现双重抗癌作用模式。 由于其通过 CD3 重定向 T 细胞以裂解表达 PSMA 的肿瘤细胞的独特能力，CC-1 可以通过细胞毒性 T 细胞和先前引发的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的多克隆反应引起重复的靶细胞消除。 与目前正在批准或正在开发的其他免疫疗法（具有替代形式的 bsAb，如授权的 bsAb blinatumomab 或其他抗体或 CAR T 细胞）相比，CC-1 有望提供以下主要优势：

(i) 减少脱靶 T 细胞活化，从而减少由于其优化形式引起的副作用 (ii) 通过血清水平控制抗体应用严格控制抗靶活性的可能性，与 CAR T 细胞相比，如果需要，允许终止活动。

在肺鳞状细胞癌二线治疗后预后较差的背景下，bsAb CC-1有望成为此类患者免疫治疗的新选择。

计划的研究将包括在二线治疗后肿瘤细胞上可检测到 PSMA 表达的肺部 SCC 患者。 PSMA 表达将通过新鲜或冷冻保存的肿瘤样本的中央免疫组织化学评估来确定。 只有肿瘤细胞上 PSMA 表达被证实为 ≥ 10% 肿瘤细胞阳性的患者才能被纳入。 肿瘤细胞对 PSMA 表达细胞的阳性率≥10% 的要求符合用于癌症治疗的其他抗体（例如人表皮受体蛋白 2 (HER2) 特异性抗体曲妥珠单抗）对靶抗原表达阳性的定义和帕妥珠单抗。 这两种抗体都被批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，如果通过免疫组织化学评估，≥10% 的肿瘤细胞显示 HER2 染色，则为 HER2 阳性。

据估计，约 50% 的筛查肺鳞状细胞癌患者呈 PSMA 阳性。

此外，作为一项转化研究计划，研究人员在不同时间点实施了 PSMA-PET CT。 PSMA-PET CT 中的 PSMA 阳性已在多种肿瘤实体（包括肺部肿瘤）中得到描述。 同理，PSMA 表达已在肺癌的肿瘤细胞和肿瘤新生血管系统中得到描述，尤其是肺部鳞状细胞癌。 然而，迄今为止尚未描述 PSMA-PET 阳性肿瘤与免疫组化 PSMA 评估的相关性。

实施 PSMA-PET 作为常规 CT 的附加成像，将进一步改善肺鳞状细胞癌患者的治疗，因为 PSMA-PET 的结果可能会在未来的患者中取代活检。 最多可执行三个 PSMA-PET CT。

研究关于 CC-1 的目标和进一步发展的基本原理

在体外和体内的非临床研究中，对概念验证、初步 PK 和 PK/PD 效应以及毒理学进行了评估。 然而，由于动物模型和人类情况之间的差异，某些方面必须在人类中进行评估和进一步表征。 例如，靶向介导的药物处置 (TMDD) 是一种在很大程度上影响抗体分子血清半衰期的效应，特别是在低浓度下，无法在小鼠中得到适当解决。 此外，非人类灵长类动物 (NHP) 和啮齿动物作为 CC-1 毒性和免疫原性评估的预测模型有一些局限性。 CC-1 的 CD3 结合部分不会与猕猴的 CD3 发生交叉反应，因此无法评估这些 NHP 的剂量限制性副作用。 同样，尽管 CC-1 与猕猴-PSMA 发生交叉反应，但猕猴中的 PSMA 分布与人类中的分布显着不同。 这同样适用于啮齿动物。

由于二线治疗后肺部鳞状细胞癌患者的医疗需求很高，计划中的 I 期试验旨在确认和进一步探索 PSMAxCD3 bsAb CC-1 在成年肺部鳞状细胞癌患者中的安全性和耐受性. 主要目标是 CC-1 治疗期间不良事件 (AE) 的发生率和严重程度。 此外，该试验旨在将 CC-1 的药代动力学、药效学和毒理学方面的经验从非临床研究扩展到与 PK、预期疗效和安全性相关的人体情况。 重点将放在以下具体方面/参数上：

• CC-1 在人体中的药代动力学和药效学
• CC-1 在人类中的免疫原性基于绝对值（产生人类抗人类抗体 (HAHA) 的受试者的数量和百分比）。
• 实验室参数相对于基线的绝对变化
• 细胞因子相对于基线的变化
• RECIST 对常规影像学反应率的评估
• 转化研究项目中 PSMA PET CT 的评估
• 总生存期和无进展生存期

Tocilizumab 抢先阻断 IL-6R 的基本原理

如上所述，在计划的研究中，研究人员利用了使用 tocilizumab 的策略，而不是首先预防 CRS 的发展，而不是一旦出现 CRS 就进行治疗。

该策略有望提高研究患者的安全性和及时进行研究。 通过直接使用预防性托珠单抗开始 CC-1 的研究治疗，所有研究患者都将受益于这种组合在安全性方面的预期优势，并且可以用足够高剂量的 CC-1 进行治疗，以达到足够高的剂量水平，有希望产生药效。

通过托珠单抗治疗先发制人的 IL-6R 阻断的基本原理是基于 i。 托珠单抗治疗 CRS 的有效性和安全性已得到证实

二.缺乏明确证据表明肿瘤生长增加是 IL-6R 阻断的潜在缺点 iii。 观察到 IL-6 活性虽然是导致 CRS 不良后遗症的原因，但似乎不是 CC-1 CRS 的治疗活性所必需的，据报道，CC-1 CRS 是由经批准的 bsAb blinatumomab 治疗诱导的，托珠单抗成功治疗。 最重要的是，尽管临床 CRS 症状迅速消失，但 bsAb blinatumomab 的治疗活性得以维持。 此外，tocilizumab 也被用于最近的 FIH 研究与 REGN1917 (CD20xCD3) 抗体。

我们自己的非临床研究表明，托珠单抗不会损害 CC-1 的治疗活性，无论是在体外还是在体内。 这与目前推荐并用作预治疗和伴随治疗以预防博纳吐单抗治疗后的 CRS 的类固醇形成对比。

由于托珠单抗的作用机制，理论上存在因免疫调节而导致肿瘤发展或肿瘤进展的风险。 然而，根据目前在日本、美国和欧洲进行的大型研究得出的文献，没有证据表明应用托珠单抗会增加肿瘤风险。 只有一项日本研究描述了从头淋巴瘤发展的风险略有增加。 然而，这无法在任何其他研究中得到证实。 特别是对于肺癌，没有证据表明发病率增加。 有趣的是，高全身性 IL-6 水平与 NSCLC 的不良预后相关。 此外，tocilizumab 目前正在几项 I/II 期研究中进行研究，用于治疗实体瘤和血液肿瘤，但没有证据表明它对肿瘤病理生理学有影响。 基于这些发现，预计托珠单抗对 CC-1 的疗效和安全性没有相关的负面影响。