肺の扁平上皮癌患者における二重特異性 PSMAxCD3 抗体 CC-1

肺の SCC は、確立された治療法が失敗した後の予後不良の攻撃的な悪性疾患です。 二次治療後に使用される薬剤は、限られた臨床的利益しか得られません。 したがって、この患者集団では、新しい治療アプローチに対する高い医学的ニーズがあります。 NSCLC における免疫チェックポイント阻害剤の臨床効果は、この実体における T 細胞ベースの免疫療法の可能性を証明しています。 CC-1の治療的使用の理論的根拠は、PSMA結合部分を介して腫瘍標的細胞に向けてCD3結合部分を介してT細胞を誘導するように特別に設計されたbsAbとして提案された作用機序に基づいています。 さらに、CC-1 は NSCLC の腫瘍血管とも反応し、それによって腫瘍の血液供給を攻撃し、免疫エフェクター細胞の流入を改善することにより、二重モードの抗がん作用を可能にします。 PSMA 発現腫瘍細胞溶解のために CD3 を介して T 細胞をリダイレクトする独自の能力により、CC-1 は、細胞傷害性 T 細胞による繰り返しの標的細胞排除と、以前にプライミングされた CD4+ および CD8+ T 細胞のポリクローナル応答を誘発することができます。 現在承認されている、または開発中の他の免疫療法 (認可された bsAb ブリナツモマブまたは他の抗体または CAR T 細胞のような代替形式の bsAb) と比較して、CC-1 は次の主要な利点を提供すると予想されます。

(i) 最適化された形式によるオフターゲット T 細胞活性化の減少、したがって副作用の減少 (ii) CAR T 細胞とは対照的に、血清レベル制御抗体アプリケーションを介して抗標的活性を厳密に操作する可能性必要に応じてアクティビティを終了できます。

二次治療後の肺 SCC 患者の予後不良を背景に、bsAb CC-1 はこれらの患者に対する免疫療法の新しい治療オプションとして有望です。

計画された研究には、二次治療後に腫瘍細胞で検出可能なPSMA発現を伴う肺のSCC患者が含まれます。 PSMAの発現は、新鮮または凍結保存された腫瘍サンプルの中央免疫組織化学的評価によって決定されます。 腫瘍細胞の陽性率が 10% 以上で定義されるように、腫瘍細胞で PSMA 発現が証明されている患者のみを含めることができます。 PSMA 発現細胞に対する腫瘍細胞の 10% 以上の陽性という要件は、癌治療に使用される他の抗体、例えばヒト上皮受容体タンパク質-2 (HER2) 特異的抗体トラスツズマブに使用される標的抗原発現の陽性の定義と一致しています。ペルツズマブ。 どちらの抗体も HER2 陽性乳がんの治療に承認されており、免疫組織化学による評価で 10% 以上の腫瘍細胞が HER2 の染色を示す場合、HER2 陽性と判定されます。

PSMA 陽性は、肺の SCC でスクリーニングされた患者の約 50% で推定されます。

さらにトランスレーショナル リサーチ プログラムとして、研究者は異なる時点で PSMA-PET CT を実装しました。 PSMA-PET CT における PSMA 陽性は、肺の腫瘍を含むいくつかの腫瘍実体で報告されています。 同様に、PSMA 発現は、肺癌、特に肺の SCC における腫瘍細胞および腫瘍の新生血管系で報告されています。 ただし、PSMA-PET 陽性腫瘍と免疫組織化学的 PSMA 評価との相関関係は、これまでのところ説明されていません。

PSMA-PETの結果が将来の患者の生検に取って代わる可能性があるため、定期的なCTへの追加のイメージングとしてPSMA-PETを実装すると、肺のSCC患者の治療がさらに改善されます。 最大 3 つの PSMA-PET CT を実行できます。

CC-1の目的と今後の展開に関する研究根拠

非臨床研究では、in vitro および in vivo での概念実証、予備的な PK および PK/PD 効果、ならびに毒物学が評価されています。 ただし、動物モデルと人間の状況の違いにより、いくつかの側面を評価し、人間でさらに特徴付ける必要があります。 たとえば、特に低濃度で抗体分子の血清半減期に大きな影響を与える効果である標的媒介薬物動態 (TMDD) は、マウスでは適切に対処できません。 さらに、非ヒト霊長類 (NHP) およびげっ歯類には、CC-1 の毒性および免疫原性評価の予測モデルとしていくつかの制限があります。 CC-1 の CD3 結合部分はマカクの CD3 と交差反応しないため、これらの NHP で用量制限の副作用を評価することはできません。 同様に、CC-1 はマカクの PSMA と交差反応しますが、マカクの PSMA 分布はヒトの分布とは大きく異なります。 同じことがげっ歯類にも当てはまります。

二次治療後の肺 SCC 患者に対する医学的ニーズが高いため、計画されている第 I 相試験は、肺 SCC の成人患者における PSMAxCD3 bsAb CC-1 の安全性と忍容性を確認し、さらに調査することを目的としています。 . 主な目的は、CC-1 による治療中の有害事象 (AE) の発生率と重症度です。 さらに、この試験は、CC-1 の薬物動態、薬力学、および毒物学に関する経験を、非臨床試験から PK、期待される有効性および安全性に関するヒトの状況にまで拡大することを目的としています。 以下の特定の側面/パラメータに焦点を当てます。

• ヒトにおけるCC-1の薬物動態と薬力学
• ヒトにおけるCC-1の免疫原性は、ヒト抗ヒト抗体（HAHA）を発症する被験者の絶対数とパーセンテージの両方に基づいています。
• 検査パラメータのベースラインからの絶対変化
• ベースラインからのサイトカインの変化
• 定期的な画像検査での RECIST による奏効率の評価
• トランスレーショナルリサーチプログラムにおけるPSMA PET CTの評価
• 全生存および無増悪生存

トシリズマブによる先制的 IL-6R 遮断の理論的根拠

上記のように、計画された研究では、治験責任医師は、CRS が発生したら治療するよりも、CRS の発生を最初に予防するためにトシリズマブを使用するという戦略を利用しています。

この戦略は、研究患者の安全性とタイムリーな研究実施を向上させる見込みがあります。 CC-1 による治験治療を予防的トシリズマブで直接開始することにより、すべての治験患者は、安全性に関してこの組み合わせの予想される利点から恩恵を受け、十分に高い用量の CC-1 で治療して、十分に高い用量レベルを達成することができます。効能効果をもたらします。

トシリズマブ治療による先制的なIL-6R遮断の理論的根拠は、iに基づいています。 CRS治療におけるトシリズマブの有効性と安全性が確立されている

ii. ＩＬ－６Ｒ遮断の潜在的な欠点としての腫瘍増殖の増加に関する明確な証拠の欠如 ｉｉｉ． IL-6 活性は、CRS の望ましくない後遺症の原因である一方で、承認された bsAb ブリナツモマブによる治療によって誘発された CC-1 CRS の治療活性には必要ないように思われるという観察は、トシリズマブによる治療に成功したと報告されました。 最も重要なことは、臨床的 CRS 症状が急速に消失したにもかかわらず、bsAb ブリナツモマブの治療活性が維持されたことです。 さらに、トシリズマブは REGN1917 (CD20xCD3) 抗体を用いたごく最近の FIH 研究でも使用されました。

私たち自身の非臨床研究は、トシリズマブが in vitro でも in vivo でも CC-1 の治療活性を損なわないことを示しています。 これは、現在推奨されており、ブリナツモマブ治療時の CRS を予防するための前治療および併用治療として使用されているステロイドとは対照的です。

トシリズマブの作用機序により、理論上、免疫調節による腫瘍発生または腫瘍進行のリスクがあります。 しかし、日本、米国、ヨーロッパで実施された大規模研究から得られた現在の文献に基づくと、トシリズマブの適用により腫瘍リスクが増加するという証拠はありません。 1件の日本の研究のみが、de novoリンパ腫発症のリスクが最小限に増加したことを説明しました。 しかし、これは他の研究では確認できませんでした。 特に肺がんの場合、発生率が増加するという証拠はありません。 興味深いことに、高い全身性 IL-6 レベルは、NSCLC の予後不良と関連しています。 さらに、トシリズマブは現在、腫瘍の病態生理への影響に関する証拠のない、固形および血液腫瘍の治療に関するいくつかの第 I/II 相試験で調査されています。 これらの調査結果に基づいて、CC-1 の有効性と安全性に対するトシリズマブの関連する悪影響はないと予想されます。