Bispezifischer PSMAxCD3-Antikörper CC-1 bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge (2019-004849-32)

Das Plattenepithelkarzinom der Lunge ist eine aggressive bösartige Erkrankung mit schlechter Prognose nach Versagen etablierter Therapien. Jedes Medikament, das nach einer Zweitlinienbehandlung eingesetzt wird, hat nur einen begrenzten klinischen Nutzen. Daher besteht bei dieser Patientengruppe ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieansätzen. Die klinischen Wirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei NSCLC haben das Potenzial einer T-Zell-basierten Immuntherapie in dieser Entität bewiesen. Die Begründung für die therapeutische Verwendung von CC-1 basiert auf seiner vorgeschlagenen Wirkungsweise als bsAb, der speziell dafür ausgelegt ist, T-Zellen über seinen CD3-bindenden Teil über seinen PSMA-bindenden Teil zu Tumorzielzellen zu lenken. Darüber hinaus reagiert CC-1 auch mit Tumorgefäßen von NSCLC, wodurch eine duale Art der Anti-Krebs-Wirkung ermöglicht wird, indem es auch die Blutversorgung des Tumors angreift und einen verbesserten Einstrom von Immuneffektorzellen ermöglicht. Aufgrund seiner einzigartigen Fähigkeit, T-Zellen über CD3 zur Lyse von PSMA-exprimierenden Tumorzellen umzuleiten, kann CC-1 eine wiederholte Eliminierung von Zielzellen durch zytotoxische T-Zellen und eine polyklonale Reaktion von zuvor geprimten CD4+- und CD8+-T-Zellen hervorrufen. Im Vergleich zu anderen derzeit zugelassenen oder in der Entwicklung befindlichen Immuntherapeutika (bsAbs mit alternativen Formaten wie dem zugelassenen bsAb Blinatumomab oder anderen Antikörpern oder CAR-T-Zellen) wird CC-1 voraussichtlich die folgenden wesentlichen Vorteile bieten:

(i) Reduzierung der Off-Target-T-Zell-Aktivierung und damit Reduzierung von Nebenwirkungen aufgrund des optimierten Formats (ii) Die Möglichkeit, die Anti-Target-Aktivität durch Serumspiegel-kontrollierte Antikörperapplikation genau zu steuern, die im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, ermöglicht die Beendigung der Aktivität, falls gewünscht.

Vor dem Hintergrund der schlechten Prognose von Patienten mit SCC der Lunge nach Zweitlinientherapie ist der bsAb CC-1 als neue Behandlungsoption der Immuntherapie für diese Patienten vielversprechend.

Die geplante Studie wird Patienten mit SCC der Lunge mit nachweisbarer PSMA-Expression auf Tumorzellen nach einer Zweitlinienbehandlung umfassen. Die PSMA-Expression soll durch zentrale immunhistochemische Begutachtung frischer oder kryokonservierter Tumorproben bestimmt werden. Nur Patienten mit nachgewiesener PSMA-Expression auf Tumorzellen, definiert durch ≥10 % Positivität von Tumorzellen, können eingeschlossen werden. Die Anforderung von ≥10 % Positivität von Tumorzellen für PSMA-Expressionszellen steht im Einklang mit den Definitionen der Positivität für die Expression von Zielantigenen, die für andere Antikörper verwendet werden, die in der Krebsbehandlung verwendet werden, z. B. für den humanen epidermalen Rezeptorprotein-2 (HER2)-spezifischen Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab. Beide Antikörper sind für die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, und HER2-Positivität ist gegeben, wenn ≥ 10 % der Tumorzellen eine HER2-Färbung zeigen, wie durch Immunhistochemie festgestellt.

PSMA-Positivität wird für etwa 50 % der gescreenten Patienten mit SCC der Lunge geschätzt.

Darüber hinaus implementierten die Forscher als translationales Forschungsprogramm PSMA-PET-CTs zu verschiedenen Zeitpunkten. PSMA-Positivität im PSMA-PET-CT wurde bei mehreren Tumorentitäten einschließlich Lungentumoren beschrieben. Dementsprechend wurde die PSMA-Expression auf Tumorzellen und Neovaskulatur von Tumoren bei Lungenkrebs, insbesondere SCC der Lunge, beschrieben. Eine Korrelation von PSMA-PET-positiven Tumoren mit der immunhistochemischen PSMA-Auswertung wurde bisher jedoch nicht beschrieben.

Die Implementierung der PSMA-PET als zusätzliche Bildgebung zur Routine-CT wird die Behandlung von Patienten mit SCC der Lunge weiter verbessern, da die Ergebnisse der PSMA-PET die Biopsie bei zukünftigen Patienten ersetzen können. Es können maximal drei PSMA-PET-CTs durchgeführt werden.

Studienbegründung hinsichtlich Zielsetzung und Weiterentwicklung von CC-1

In nichtklinischen Studien, in vitro und in vivo, wurden Proof of Concept, vorläufige PK- und PK/PD-Wirkungen sowie Toxikologie bewertet. Aufgrund von Unterschieden zwischen Tiermodellen und der menschlichen Situation müssen jedoch einige Aspekte beim Menschen bewertet und weiter charakterisiert werden. Beispielsweise kann die zielvermittelte Arzneimitteldisposition (TMDD), ein Effekt, der die Serumhalbwertszeit von Antikörpermolekülen insbesondere bei niedrigen Konzentrationen stark beeinflusst, bei Mäusen nicht richtig angegangen werden. Darüber hinaus haben nichtmenschliche Primaten (NHP) und Nagetiere mehrere Einschränkungen als Vorhersagemodelle für die Toxizitäts- und Immunogenitätsbewertung von CC-1. Der CD3-bindende Teil von CC-1 kreuzreagiert nicht mit CD3 von Makaken, und daher ist es nicht möglich, bei diesen NHPs dosislimitierende Nebenwirkungen zu bewerten. Auch wenn CC-1 mit Makaken-PSMA kreuzreaktiv ist, unterscheidet sich die PSMA-Verteilung bei Makaken signifikant von der beim Menschen. Dasselbe gilt für Nagetiere.

Aufgrund des hohen medizinischen Bedarfs für Patienten mit SCC der Lunge nach einer Zweitlinienbehandlung soll die geplante Phase-I-Studie die Sicherheit und Verträglichkeit des PSMAxCD3 bsAb CC-1 bei erwachsenen Patienten mit SCC der Lunge bestätigen und weiter untersuchen . Das primäre Ziel ist die Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse (AEs) unter der Therapie mit CC-1. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, die Erfahrungen zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Toxikologie von CC-1 aus nichtklinischen Studien auf die Situation beim Menschen in Bezug auf PK, erwartete Wirksamkeit und Sicherheit auszudehnen. Ein Fokus liegt auf folgenden spezifischen Aspekten/Parametern:

• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CC-1 beim Menschen
• Immunogenität von CC-1 beim Menschen basierend sowohl auf der absoluten (Anzahl als auch auf dem Prozentsatz der Probanden, die humane Anti-Human-Antikörper (HAHA) entwickeln).
• Absolute Veränderungen der Laborparameter gegenüber dem Ausgangswert
• Veränderung der Zytokine gegenüber dem Ausgangswert
• Bewertung der Ansprechrate durch RECIST bei routinemäßiger Bildgebung
• Evaluation von PSMA PET CT in einem translationalen Forschungsprogramm
• Gesamt- und progressionsfreies Überleben

Begründung für die präemptive IL-6R-Blockade durch Tocilizumab

Wie oben beschrieben, nutzen die Prüfärzte in der geplanten Studie die Strategie, Tocilizumab eher zur Vorbeugung einer CRS-Entstehung einzusetzen, als sie erst einmal zu behandeln.

Diese Strategie verspricht, die Sicherheit der Studienpatienten und die zeitnahe Durchführung der Studie zu erhöhen. Indem die Studienbehandlung mit CC-1 direkt mit prophylaktischem Tocilizumab begonnen wird, profitieren alle Studienpatienten von dem erwarteten Vorteil dieser Kombination in Bezug auf die Sicherheit und können mit ausreichend hohen Dosen von CC-1 behandelt werden, um hoffentlich ausreichend hohe Dosierungen zu erreichen zu Wirksamkeitseffekten führen.

Die Begründung für die präventive IL-6R-Blockade durch Tocilizumab-Behandlung basiert auf i. Die fest etablierte Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab zur Behandlung von CRS

ii. Mangel an eindeutigen Beweisen für ein erhöhtes Tumorwachstum als potenzieller Nachteil der IL-6R-Blockierung iii. Beobachtungen, dass die IL-6-Aktivität, obwohl sie für die unerwünschten Folgen von CRS verantwortlich ist, für die therapeutische Aktivität von CC-1 nicht erforderlich zu sein scheint. CRS, das durch die Therapie mit dem zugelassenen bsAk Blinatumomab induziert wurde, wurde Berichten zufolge erfolgreich mit Tocilizumab behandelt. Am wichtigsten ist, dass trotz des raschen Verschwindens der klinischen CRS-Symptome die therapeutische Aktivität des bsAb Blinatumomab aufrechterhalten wurde. Darüber hinaus wurde Tocilizumab auch in der ganz aktuellen FIH-Studie mit dem Antikörper REGN1917 (CD20xCD3) eingesetzt.

Unsere eigenen präklinischen Studien zeigen, dass Tocilizumab die therapeutische Aktivität von CC-1 weder in vitro noch in vivo beeinträchtigt. Dies steht im Gegensatz zu Steroiden, die derzeit als Vor- und Begleitbehandlung zur Vorbeugung von CRS bei einer Blinatumomab-Therapie empfohlen und angewendet werden.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Tocilizumab besteht theoretisch das Risiko einer Tumorentstehung oder Tumorprogression durch Immunmodulation. Auf Basis der aktuellen Literatur aus großen Studien, die in Japan, den USA und Europa durchgeführt wurden, gibt es jedoch keine Hinweise auf ein erhöhtes Tumorrisiko bei Anwendung von Tocilizumab. Nur eine japanische Studie beschrieb ein minimal erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines De-novo-Lymphoms. Dies konnte jedoch in keiner anderen Studie bestätigt werden. Insbesondere für Lungenkrebs gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenzrate. Interessanterweise sind hohe systemische IL-6-Spiegel mit einer schlechten Prognose bei NSCLC verbunden. Darüber hinaus wird Tocilizumab derzeit in mehreren Phase-I/II-Studien zur Behandlung solider und hämatologischer Neoplasien ohne Hinweise auf einen Einfluss auf die Tumorpathophysiologie untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen werden keine relevanten negativen Auswirkungen von Tocilizumab auf die Wirksamkeit und Sicherheit von CC-1 erwartet.