Bispesifikt PSMAxCD3-antistoff CC-1 hos pasienter med plateepitelkarsinom i lungen (2019-004849-32)

SCC i lungen er en aggressiv malign sykdom med dårlig prognose etter svikt i etablerte terapier. Ethvert legemiddel som brukes etter annenlinjebehandling er forbundet med kun begrenset klinisk nytte. Derfor er det et høyt medisinsk behov for nye terapeutiske tilnærminger i denne pasientpopulasjonen. De kliniske effektene av immunkontrollpunkthemmere ved NSCLC har bevist potensialet til T-cellebasert immunterapi i denne enheten. Begrunnelsen for den terapeutiske bruken av CC-1 er basert på den foreslåtte virkemåten som et bsAb som er spesifikt designet for å lede T-celler via sin CD3-bindende del mot tumormålceller via sin PSMA-bindende del. Videre reagerer CC-1 også med tumorkar av NSCLC, og muliggjør dermed en dobbel modus for anti-kreftvirkning ved også å angripe tumorblodtilførsel og tillate forbedret tilstrømning av immuneffektorceller. På grunn av sin unike evne til å omdirigere T-celler via CD3 for PSMA-uttrykkende tumorcellelyse, kan CC-1 fremkalle gjentatt målcelle-eliminering av cytotoksiske T-celler og en polyklonal respons av tidligere primede CD4+ og CD8+ T-celler. Sammenlignet med andre immunterapier som for tiden er godkjent eller under utvikling (bsAbs med alternative formater som autorisert bsAb blinatumomab eller andre antistoffer eller CAR T-celler), forventes CC-1 å tilby følgende store fordeler:

(i) Reduksjon av off-target T-celleaktivering og dermed reduksjon av bivirkninger på grunn av dets optimaliserte format (ii) Muligheten for å styre anti-target-aktiviteten tett via serumnivåkontrollert antistoffpåføring som, i motsetning til CAR T-celler, åpner for avslutning av aktivitet om ønskelig.

På bakgrunn av den dårlige prognosen for pasienter med SCC i lungen etter andrelinjebehandling, lover bsAb CC-1 et nytt behandlingsalternativ for immunterapi for disse pasientene.

Den planlagte studien vil inkludere pasienter med SCC i lungen med påviselig PSMA-ekspresjon på tumorceller etter andrelinjebehandling. PSMA-ekspresjon skal bestemmes ved sentral immunhistokjemisk vurdering av ferske eller kryopreserverte tumorprøver. Kun pasienter med påvist PSMA-ekspresjon på tumorceller som definert ved ≥10 % positivitet av tumorceller kan inkluderes. Kravet om ≥10 % positivitet av tumorceller for PSMA-ekspresjonsceller er i tråd med definisjoner av positivitet for målantigenekspresjon brukt for andre antistoffer som brukes i kreftbehandling, for eksempel det humane epidermale reseptorprotein-2 (HER2)-spesifikke antistoffer trastuzumab og pertuzumab. Begge antistoffene er godkjent for behandling av HER2-positiv brystkreft, og HER2-positivitet gis hvis ≥10 % av tumorcellene viser farging for HER2, vurdert ved immunhistokjemi.

PSMA-positivitet er estimert for omtrent 50 % av screenede pasienter med SCC i lungen.

Videre som et translasjonsforskningsprogram implementerte etterforskerne PSMA-PET CT-er på forskjellige tidspunkter. PSMA-positivitet i PSMA-PET CT er beskrevet på flere tumorenheter inkludert svulster i lungen. På linje er PSMA-uttrykk blitt beskrevet på tumorceller og neovaskulatur av tumor i lungekreft, spesielt SCC i lungen. Imidlertid er en korrelasjon av PSMA-PET-positive svulster med immunhistokjemisk PSMA-evaluering så langt ikke beskrevet.

Implementeringen av PSMA-PET som tilleggsavbildning til rutinemessig CT, vil ytterligere forbedre behandlingen for pasienter med SCC i lungen, da resultater av PSMA-PET kan erstatte biopsi hos fremtidige pasienter. Maksimalt tre PSMA-PET CT-er kan utføres.

Utredningsbegrunnelse med hensyn til målsetting og videreutvikling av CC-1

I ikke-kliniske studier, in vitro og in vivo, har proof of concept, foreløpige PK og PK/PD effekter samt toksikologi blitt evaluert. Men på grunn av forskjeller mellom dyremodeller og den menneskelige situasjonen, må noen aspekter vurderes og karakteriseres ytterligere hos mennesker. For eksempel kan den målmedierte medikamentdisposisjonen (TMDD), en effekt som i stor grad påvirker serumhalveringstiden til antistoffmolekyler, spesielt ved lave konsentrasjoner, ikke adresseres riktig hos mus. Videre har ikke-menneskelige primater (NHP) og gnagere flere begrensninger som prediktive modeller for toksisitets- og immunogenisitetsevaluering av CC-1. Den CD3-bindende delen av CC-1 kryssreagerer ikke med CD3 av makaker, og det er derfor ikke mulig å evaluere dosebegrensende bivirkninger i disse NHP-ene. På samme måte, selv om CC-1 er kryssreaktiv med makak-PSMA, skiller PSMA-fordelingen i makaker seg betydelig fra den hos mennesker. Det samme gjelder for gnagere.

På grunn av det høye medisinske behovet for pasienter med SCC i lungen etter andrelinjebehandling, er den planlagte fase I-studien utformet for å bekrefte og ytterligere utforske sikkerheten og tolerabiliteten til PSMAxCD3 bsAb CC-1 hos voksne pasienter med SCC i lungen . Hovedmålet er forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AE) under behandling med CC-1. Videre tar forsøket sikte på å utvide erfaring med farmakokinetikk, farmakodynamikk og toksikologi av CC-1 fra ikke-kliniske studier til den menneskelige situasjonen i forhold til farmakokinetikken, forventet effekt og sikkerhet. Fokus vil være på følgende spesifikke aspekter/parametre:

• Farmakokinetikk og farmakodynamikk av CC-1 hos mennesker
• Immunogenisitet av CC-1 hos mennesker basert på både absolutt (antall og prosentandel av individer som utvikler humant anti-humant antistoff (HAHA).
• Absolutte endringer fra baseline i laboratorieparametre
• Endring i cytokiner fra baseline
• Vurdering av responsrate av RECIST på rutinemessig avbildning
• Evaluering av PSMA PET CT i et translasjonsforskningsprogram
• Samlet og progresjonsfri overlevelse

Begrunnelse for forebyggende IL-6R-blokade av Tocilizumab

Som beskrevet ovenfor, i den planlagte studien utnytter etterforskerne strategien om å bruke tocilizumab i stedet for å forhindre utvikling av CRS i utgangspunktet enn å behandle CRS når det først har oppstått.

Denne strategien gir løfte om å øke sikkerheten til studiepasienter og rettidig studiegjennomføring. Ved å starte studiebehandlingen med CC-1 direkte med profylaktisk tocilizumab vil alle studiepasienter dra nytte av den forventede fordelen med denne kombinasjonen med hensyn til sikkerhet og kan behandles med tilstrekkelig høye doser av CC-1 for å oppnå dosenivåer høye nok til å forhåpentligvis resultere i effekteffekter.

Begrunnelsen for forebyggende IL-6R-blokkering ved tocilizumabbehandling er basert på bl.a. Den godt etablerte effektiviteten og sikkerheten til tocilizumab for behandling av CRS

ii. Mangel på klare bevis for økt tumorvekst som potensiell ulempe ved IL-6R-blokkering iii. Observasjoner om at IL-6-aktivitet, selv om den er ansvarlig for de uønskede følgene av CRS, ikke ser ut til å være nødvendig for den terapeutiske aktiviteten til CC-1 CRS som ble indusert av terapi med det godkjente bsAb-blinatumomab, ble rapportert å være vellykket behandlet med tocilizumab. Viktigst, til tross for rask forsvinning av kliniske CRS-symptomer, ble den terapeutiske aktiviteten til bsAb blinatumomab opprettholdt. Videre ble tocilizumab også brukt i den helt ferske FIH-studien med REGN1917 (CD20xCD3) antistoff.

Våre egne ikke-kliniske studier viser at tocilizumab ikke svekker den terapeutiske aktiviteten til CC-1, verken in vitro eller in vivo. Dette i motsetning til steroider som i dag anbefales og brukes som pre- og samtidig behandling for å forhindre CRS ved behandling med blinatumomab.

På grunn av tocilizumabs virkningsmekanisme er det en teoretisk risiko for tumorutvikling eller tumorprogresjon på grunn av immunmodulasjon. På grunnlag av gjeldende litteratur hentet fra store studier utført i Japan, USA og Europa, er det imidlertid ingen bevis for økt tumorrisiko ved bruk av tocilizumab. Bare én japansk studie beskrev en minimalt økt risiko for utvikling av de novo lymfom. Dette kunne imidlertid ikke bekreftes i noen annen studie. Spesielt for lungekreft er det ingen bevis for økt forekomst. Interessant nok er høye systemiske IL-6-nivåer assosiert med dyster prognose ved NSCLC. Videre undersøkes tocilizumab for tiden i flere fase I/II-studier for behandling av solid og hematologisk neoplasi uten bevis for påvirkning på tumorpatofysiologien. Basert på disse funnene forventes ingen relevante negative effekter av tocilizumab på effekten og sikkerheten til CC-1.