Bispecifická PSMAxCD3 protilátka CC-1 u pacientů se spinocelulárním karcinomem plic

SCC plic je agresivní maligní onemocnění se špatnou prognózou po selhání zavedených terapií. Jakýkoli lék použitý po léčbě druhé linie je spojen pouze s omezeným klinickým přínosem. Proto existuje vysoká lékařská potřeba nových terapeutických přístupů u této populace pacientů. Klinické účinky inhibitorů imunitního kontrolního bodu u NSCLC prokázaly potenciál imunoterapie založené na T-buňkách u této entity. Odůvodnění terapeutického použití CC-1 je založeno na jeho navrhovaném způsobu působení jako bsAb, která je specificky navržena tak, aby nasměrovala T buňky přes jejich CD3 vázající část k nádorovým cílovým buňkám přes její PSMA vazebnou část. Kromě toho CC-1 také reaguje s nádorovými cévami NSCLC, čímž umožňuje duální způsob protirakovinného působení tím, že také napadá zásobení nádoru krví a umožňuje zlepšený příliv imunitních efektorových buněk. Díky své jedinečné schopnosti přesměrovat T buňky přes CD3 pro lýzu nádorových buněk exprimujících PSMA může CC-1 vyvolat opakovanou eliminaci cílových buněk cytotoxickými T buňkami a polyklonální odpověď dříve aktivovaných CD4+ a CD8+ T buněk. Očekává se, že ve srovnání s jinými imunoterapeutiky, která jsou v současné době schválena nebo jsou ve vývoji (bsAb s alternativními formáty, jako je autorizovaný bsAb blinatumomab nebo jiné protilátky nebo CAR T buňky), bude CC-1 nabízet následující hlavní výhody:

(i) Snížení mimocílové aktivace T lymfocytů a tím snížení vedlejších účinků díky jeho optimalizovanému formátu (ii) Možnost pevně řídit proticílovou aktivitu prostřednictvím aplikace protilátek s řízenou hladinou séra, která na rozdíl od CAR T lymfocytů umožňuje v případě potřeby ukončit činnost.

Na pozadí špatné prognózy pacientů s SCC plic po terapii druhé linie je bsAb CC-1 příslibem jako nová léčebná možnost imunoterapie pro tyto pacienty.

Plánovaná studie bude zahrnovat pacienty s SCC plic s detekovatelnou expresí PSMA na nádorových buňkách po léčbě druhé linie. Exprese PSMA má být stanovena centrálním imunohistochemickým hodnocením čerstvých nebo kryokonzervovaných vzorků nádorů. Mohou být zahrnuti pouze pacienti s prokázanou expresí PSMA na nádorových buňkách definovanou ≥10% pozitivitou nádorových buněk. Požadavek ≥10% pozitivity nádorových buněk na expresní buňky PSMA je v souladu s definicemi pozitivity pro expresi cílového antigenu používanými pro jiné protilátky používané v léčbě rakoviny, například protilátky specifické pro lidský epidermální receptor protein-2 (HER2) trastuzumab a pertuzumab. Obě protilátky jsou schváleny pro léčbu HER2-pozitivního karcinomu prsu a HER2 pozitivita je dána, pokud ≥10 % nádorových buněk vykazuje barvení na HER2 podle imunohistochemie.

PSMA pozitivita se odhaduje u asi 50 % vyšetřených pacientů s SCC plic.

Dále jako program translačního výzkumu výzkumníci implementovali PSMA-PET CT v různých časových bodech. PSMA pozitivita v PSMA-PET CT byla popsána na několika nádorových entitách včetně nádorů plic. V souladu s tím byla popsána exprese PSMA na nádorových buňkách a neovaskulatuře nádoru u rakoviny plic, zejména SCC plic. Doposud však nebyla popsána korelace PSMA-PET pozitivních nádorů s imunohistochemickým hodnocením PSMA.

Implementace PSMA-PET jako dodatečného zobrazení k rutinnímu CT dále zlepší léčbu pacientů s SCC plic, protože výsledky PSMA-PET mohou u budoucích pacientů nahradit biopsii. Lze provést maximálně tři PSMA-PET CT.

Zdůvodnění studie s ohledem na cíle a další rozvoj CC-1

V neklinických studiích in vitro a in vivo byl hodnocen průkaz koncepce, předběžné PK a PK/PD účinky a také toxikologie. Vzhledem k rozdílům mezi zvířecími modely a lidskou situací je však nutné některé aspekty posoudit a dále charakterizovat u lidí. Například cílová dispozice léčiva (TMDD), účinek, který do značné míry ovlivňuje sérový poločas molekul protilátek, zejména při nízkých koncentracích, nelze u myší správně řešit. Kromě toho mají subhumánní primáti (NHP) a hlodavci několik omezení jako prediktivní modely pro hodnocení toxicity a imunogenicity CC-1. CD3 vázající část CC-1 nereaguje zkříženě s CD3 makaků, a proto není možné u těchto NHP hodnotit vedlejší účinky omezující dávku. Podobně, ačkoli CC-1 je zkříženě reaktivní s makakem-PSMA, distribuce PSMA u makaků se významně liší od distribuce u lidí. Totéž platí pro hlodavce.

Vzhledem k vysoké lékařské potřebě pacientů s SCC plic po léčbě druhé linie je plánovaná studie fáze I navržena tak, aby potvrdila a dále prozkoumala bezpečnost a snášenlivost PSMAxCD3 bsAb CC-1 u dospělých pacientů s SCC plic . Primárním cílem je výskyt a závažnost nežádoucích účinků (AE) při léčbě CC-1. Kromě toho je cílem studie rozšířit zkušenosti s farmakokinetikou, farmakodynamikou a toxikologií CC-1 z neklinických studií na lidskou situaci ve vztahu k farmakokinetice, očekávané účinnosti a bezpečnosti. Důraz bude kladen na následující specifické aspekty/parametry:

• Farmakokinetika a farmakodynamika CC-1 u lidí
• Imunogenicita CC-1 u lidí jak absolutní (počet a procento subjektů, u kterých se vyvinula lidská anti-lidská protilátka (HAHA).
• Absolutní změny od výchozích hodnot v laboratorních parametrech
• Změna cytokinů oproti výchozí hodnotě
• Hodnocení míry odezvy pomocí RECIST na rutinním zobrazování
• Hodnocení PSMA PET CT v programu translačního výzkumu
• Celkové přežití a přežití bez progrese

Odůvodnění preemptivní blokády IL-6R tocilizumabem

Jak je popsáno výše, v plánované studii výzkumníci využívají strategii používat tocilizumab spíše k prevenci rozvoje CRS než k léčbě CRS, jakmile se objeví.

Tato strategie slibuje zvýšení bezpečnosti pacientů ve studii a včasné provedení studie. Zahájením studijní léčby CC-1 přímo profylaktickým tocilizumabem budou mít všichni studovaní pacienti prospěch z očekávané výhody této kombinace s ohledem na bezpečnost a mohou být léčeni dostatečně vysokými dávkami CC-1, aby bylo dosaženo dostatečně vysokých dávek, výsledkem jsou efekty účinnosti.

Odůvodnění preemptivní blokády IL-6R léčbou tocilizumabem je založeno na i. Pevně ​​stanovená účinnost a bezpečnost tocilizumabu pro léčbu CRS

ii. Nedostatek jasných důkazů pro zvýšený růst nádoru jako potenciální nevýhodu blokády IL-6R iii. Pozorování, že aktivita IL-6, přestože je odpovědná za nežádoucí následky CRS, se zdá být nevyžadována pro terapeutickou aktivitu CC-1 CRS, která byla indukována terapií schváleným bsAb blinatumomabem, byla hlášena jako úspěšně léčená tocilizumabem. Nejdůležitější je, že navzdory rychlému vymizení klinických symptomů CRS byla zachována terapeutická aktivita bsAb blinatumomabu. Kromě toho byl tocilizumab také použit ve velmi nedávné studii FIH s protilátkou REGN1917 (CD20xCD3).

Naše vlastní neklinické studie prokazují, že tocilizumab nenarušuje terapeutickou aktivitu CC-1 ani in vitro, ani in vivo. To je na rozdíl od steroidů, které jsou v současnosti doporučovány a používány jako pre- a souběžná léčba k prevenci CRS po léčbě blinatumomabem.

Vzhledem k mechanismu účinku tocilizumabu existuje teoretické riziko rozvoje nádoru nebo progrese nádoru v důsledku imunitní modulace. Na základě současné literatury odvozené z velkých studií provedených v Japonsku, USA a Evropě však neexistují žádné důkazy pro zvýšené riziko nádorů při aplikaci tocilizumabu. Pouze jedna japonská studie popsala minimálně zvýšené riziko rozvoje de novo lymfomu. To se však v žádné jiné studii nepodařilo potvrdit. Zejména u rakoviny plic neexistují žádné důkazy o zvýšené míře výskytu. Je zajímavé, že vysoké systémové hladiny IL-6 jsou spojeny s nepříznivou prognózou u NSCLC. Kromě toho je tocilizumab v současné době zkoumán v několika studiích fáze I/II pro léčbu solidní a hematologické neoplazie bez důkazu o vlivu na patofyziologii nádoru. Na základě těchto zjištění se neočekávají žádné relevantní negativní účinky tocilizumabu na účinnost a bezpečnost CC-1.