Anticorps bispécifique PSMAxCD3 CC-1 chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde du poumon

Le SCC du poumon est une maladie maligne agressive avec un mauvais pronostic après l'échec des thérapies établies. Tout médicament utilisé après un traitement de deuxième intention n'est associé qu'à un bénéfice clinique limité. Il existe donc un fort besoin médical pour de nouvelles approches thérapeutiques dans cette population de patients. Les effets cliniques des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le NSCLC ont prouvé le potentiel de l'immunothérapie à base de lymphocytes T dans cette entité. La justification de l'utilisation thérapeutique de CC-1 est basée sur son mode d'action proposé en tant que bsAb spécifiquement conçu pour diriger les cellules T via sa partie de liaison CD3 vers les cellules cibles tumorales via sa partie de liaison PSMA. En outre, CC-1 réagit également avec les vaisseaux tumoraux du NSCLC, permettant ainsi un double mode d'action anticancéreuse en attaquant également l'apport sanguin tumoral et en permettant un afflux amélioré de cellules effectrices immunitaires. En raison de sa capacité unique à rediriger les cellules T via CD3 pour la lyse des cellules tumorales exprimant le PSMA, CC-1 peut provoquer une élimination répétée des cellules cibles par les cellules T cytotoxiques et une réponse polyclonale des cellules T CD4 + et CD8 + préalablement amorcées. Par rapport à d'autres immunothérapies en cours d'approbation ou en développement (bsAbs avec des formats alternatifs comme le bsAb autorisé blinatumomab ou d'autres anticorps ou cellules CAR T), le CC-1 devrait offrir les avantages majeurs suivants :

(i) Réduction de l'activation des cellules T hors cible et donc réduction des effets secondaires grâce à son format optimisé (ii) La possibilité de contrôler étroitement l'activité anti-cible via l'application d'anticorps contrôlés par le niveau sérique qui, contrairement aux cellules CAR T, permet la cessation d'activité si désiré.

Compte tenu du mauvais pronostic des patients atteints de SCC du poumon après un traitement de deuxième intention, le bsAb CC-1 est prometteur comme nouvelle option de traitement de l'immunothérapie pour ces patients.

L'étude prévue inclura des patients atteints de SCC du poumon avec une expression détectable de PSMA sur les cellules tumorales après un traitement de deuxième intention. L'expression de PSMA doit être déterminée par une évaluation immunohistochimique centrale d'échantillons de tumeurs fraîches ou cryopréservées. Seuls les patients présentant une expression prouvée de PSMA sur les cellules tumorales, tel que défini par une positivité ≥ 10 % des cellules tumorales, peuvent être inclus. L'exigence d'une positivité ≥ 10 % des cellules tumorales pour les cellules d'expression du PSMA est conforme aux définitions de la positivité pour l'expression de l'antigène cible utilisées pour d'autres anticorps utilisés dans le traitement du cancer, par exemple les anticorps spécifiques de la protéine-2 du récepteur épidermique humain (HER2), le trastuzumab et le pertuzumab. Les deux anticorps sont approuvés pour le traitement du cancer du sein HER2-positif, et la positivité HER2 est donnée si ≥ 10 % des cellules tumorales présentent une coloration pour HER2 telle qu'évaluée par immunohistochimie .

La positivité du PSMA est estimée pour environ 50 % des patients dépistés atteints de CSC du poumon.

En outre, dans le cadre d'un programme de recherche translationnelle, les chercheurs ont mis en œuvre des CT PSMA-PET à différents moments. La positivité du PSMA en PSMA-PET CT a été décrite sur plusieurs entités tumorales dont les tumeurs du poumon. En ligne, l'expression de PSMA a été décrite sur les cellules tumorales et la néovascularisation de la tumeur dans le cancer du poumon, en particulier le SCC du poumon. Cependant, une corrélation entre les tumeurs positives au PSMA-PET et l'évaluation immunohistochimique du PSMA n'a jusqu'à présent pas été décrite.

La mise en œuvre du PSMA-PET en tant qu'imagerie supplémentaire à la TDM de routine améliorera encore le traitement des patients atteints de CSC du poumon, car les résultats du PSMA-PET pourraient remplacer la biopsie chez les futurs patients. Un maximum de trois CT PSMA-PET peut être effectué.

Justification de l'étude en ce qui concerne les objectifs et le développement ultérieur de CC-1

Dans des études non cliniques, in vitro et in vivo, la preuve de concept, les effets préliminaires PK et PK/PD ainsi que la toxicologie ont été évalués. Cependant, en raison des différences entre les modèles animaux et la situation humaine, certains aspects doivent être évalués et caractérisés plus avant chez l'homme. Par exemple, la disposition médiée par la cible du médicament (TMDD), un effet qui influence largement la demi-vie sérique des molécules d'anticorps, en particulier à de faibles concentrations, ne peut pas être correctement traitée chez la souris. En outre, les primates non humains (PNH) et les rongeurs ont plusieurs limites en tant que modèles prédictifs pour l'évaluation de la toxicité et de l'immunogénicité du CC-1. La partie de liaison CD3 de CC-1 ne réagit pas de manière croisée avec le CD3 des macaques et il n'est donc pas possible d'évaluer dans ces PSN des effets secondaires limitant la dose. De même, bien que CC-1 réagisse de manière croisée avec le macaque-PSMA, la distribution du PSMA chez les macaques diffère considérablement de celle chez l'homme. Il en va de même pour les rongeurs.

En raison du besoin médical élevé pour les patients atteints de SCC du poumon après un traitement de deuxième intention, l'essai de phase I prévu est conçu pour confirmer et explorer davantage la sécurité et la tolérabilité du PSMAxCD3 bsAb CC-1 chez les patients adultes atteints de SCC du poumon . L'objectif principal est l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI) sous traitement par CC-1. En outre, l'essai vise à étendre l'expérience sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la toxicologie du CC-1 des études non cliniques à la situation humaine en ce qui concerne la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité attendues. L'accent sera mis sur les aspects/paramètres spécifiques suivants :

• Pharmacocinétique et pharmacodynamique du CC-1 chez l'homme
• Immunogénicité de CC-1 chez l'homme basée à la fois sur le nombre absolu et le pourcentage de sujets qui développent des anticorps humains anti-humains (HAHA).
• Changements absolus par rapport à la ligne de base dans les paramètres de laboratoire
• Modification des cytokines par rapport au départ
• Évaluation du taux de réponse par RECIST sur l'imagerie de routine
• Évaluation du PSMA PET CT dans un programme de recherche translationnelle
• Survie globale et sans progression

Justification du blocage préventif de l'IL-6R par le tocilizumab

Comme décrit ci-dessus, dans l'étude prévue, les chercheurs exploitent la stratégie consistant à utiliser le tocilizumab plutôt pour prévenir le développement du SRC en premier lieu que pour traiter le SRC une fois qu'il est apparu.

Cette stratégie est prometteuse pour accroître la sécurité des patients de l'étude et la conduite de l'étude en temps opportun. En commençant le traitement de l'étude avec CC-1 directement avec du tocilizumab prophylactique, tous les patients de l'étude bénéficieront de l'avantage attendu de cette combinaison en termes de sécurité et pourront être traités avec des doses suffisamment élevées de CC-1 pour atteindre des niveaux de dose suffisamment élevés pour, espérons-le, se traduisent par des effets d'efficacité.

La justification du blocage préventif de l'IL-6R par le traitement au tocilizumab est basée sur i. L'efficacité et l'innocuité solidement établies du tocilizumab pour le traitement du SRC

ii. Manque de preuves claires d'une croissance tumorale accrue comme inconvénient potentiel du blocage de l'IL-6R iii. Les observations selon lesquelles l'activité de l'IL-6, tout en étant responsable des séquelles indésirables du SRC, ne semblent pas être nécessaires à l'activité thérapeutique du SRC CC-1 induite par la thérapie avec le blinatumomab bsAb approuvé ont été traitées avec succès par le tocilizumab. Plus important encore, malgré la disparition rapide des symptômes cliniques du SRC, l'activité thérapeutique du bsAb blinatumomab a été maintenue. De plus, le tocilizumab a également été utilisé dans la très récente étude FIH avec l'anticorps REGN1917 (CD20xCD3).

Nos propres études non cliniques démontrent que le tocilizumab n'altère pas l'activité thérapeutique du CC-1, ni in vitro ni in vivo. Cela contraste avec les stéroïdes qui sont actuellement recommandés et utilisés comme traitement préalable et concomitant pour prévenir le SRC lors du traitement par le blinatumomab.

En raison du mécanisme d'action du tocilizumab, il existe un risque théorique de développement tumoral ou de progression tumorale dû à la modulation immunitaire. Cependant, sur la base de la littérature actuelle dérivée de vastes études menées au Japon, aux États-Unis et en Europe, il n'y a aucune preuve d'un risque accru de tumeur lors de l'application de tocilizumab. Une seule étude japonaise a décrit un risque légèrement accru de développement d'un lymphome de novo. Cependant, cela n'a pu être confirmé dans aucune autre étude. Surtout pour le cancer du poumon, il n'y a aucune preuve d'un taux d'incidence accru. Fait intéressant, des niveaux élevés d'IL-6 systémique sont associés à un pronostic sombre dans le NSCLC. De plus, le tocilizumab est actuellement étudié dans plusieurs études de phase I/II pour le traitement des néoplasies solides et hématologiques sans preuve d'influence sur la physiopathologie tumorale. Sur la base de ces résultats, aucun effet négatif pertinent du tocilizumab sur l'efficacité et l'innocuité du CC-1 n'est attendu.