COVID-19 감염으로 인한 폐렴이 있는 중환자의 스테로이드 및 미분획 헤파린 (STAUNCH-19)

이론적 근거 COVID-19의 가장 심각한 징후는 상호 강화되는 두 과정인 지혈 시스템의 친혈전 장애와 함께 과도하고 비정상적인 과염증성 숙주 면역 반응과 관련될 가능성이 매우 높습니다.

스테로이드는 백혈구 유출, 대식세포 및 항원 제시 세포의 기능, TNF 알파, 인터루킨-1 및 산화질소 생성을 억제하여 강력한 항염증 활성을 발휘합니다. COVID-19 폐렴 환자 201명에 대한 중국 보고서는 Methylprednisolone을 투여받은 ARDS 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 15% 이상의 생존 이점이 있다고 지적했습니다.

저분자량 ​​헤파린(LMWH) 또는 비분획 헤파린(UFH)을 예방적 용량으로 사용하면 패혈증 유발 응고병증(SIC) 점수가 4 이상(40.0%)인 더 심각한 환자에서 28일 감소와 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. vs 64.2%, P=0.029), 또는 D-dimer > 정상 상한치의 6배(32.8% vs 52.4%, P=0.017). 이 발견은 헤파린에 의해 나타나는 발산으로부터 글리코칼릭스의 보호 작용과 이미 기술된 면역 조절 특성과 일치합니다. 생물학적 타당성에도 불구하고 패혈증 환자에 대한 헤파린의 효능과 안전성에 대한 좋은 증거는 없으며 항응고제의 적절한 시기, 용량 및 투여 일정과 관련하여 많은 문제를 해결해야 합니다.

혈전증 예방과 함께 염증 반응을 표적으로 삼는 것은 COVID-19 환자의 결과를 개선하는 유망한 치료 옵션이 될 수 있습니다.

연구 목적 1차 목적은 스테로이드와 미분획 헤파린 또는 스테로이드와 분자량 헤파린(LMWH)을 사용한 보조 요법이 COVID-19 감염으로 인한 폐렴 중환자의 모든 원인 사망률을 줄이는 데 더 효과적이라는 가설을 평가하는 것입니다. 저분자량 ​​헤파린(LMWH) 단독에 비해. 사망률은 28일에 측정될 것이다. COVID-19 감염으로 인한 폐렴 중환자의 사망률 감소에 대한 복합 치료의 효능을 보여주는 가능한 결과는 이 질병에 대한 현재 임상 접근 방식의 수정으로 이어질 것입니다.

연구 설정 연구에는 8개의 이탈리아 학술 및 비학문 집중 치료실이 포함됩니다. 210명의 참가자 모집은 약 10개월 후에 완료될 예정입니다.

개입 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 환자는 무작위로 LMWH 그룹(그룹 1), LMWH+스테로이드(그룹 2) 또는 UFH+스테로이드 그룹(그룹 3)에 할당됩니다. 공개 라벨로 생각되는 연구: 환자와 모든 의료 인력은 할당된 그룹을 인식할 것입니다. 치료는 무작위화 후 가능한 한 빨리 시작됩니다(최대 허용 시작 시간은 무작위화 후 12시간). 두 그룹 모두 연구에 등록하기 전에 ARDS 치료를 위한 저용량 스테로이드의 투여가 허용될 것입니다(최대 2일 동안 하루에 최대 320mg의 메틸프레드니솔론).

• LMWH 그룹(그룹 1): 이 그룹의 환자는 표준 예방 용량으로 에녹사파린을 투여받습니다.
• LMWH + 스테로이드 그룹(그룹 2): 이 그룹의 환자는 표준 예방 용량의 에녹사파린과 메틸프레드니솔론을 투여받습니다.
• UFH + 스테로이드 그룹(그룹 3): 이 그룹의 환자는 치료 용량의 미분획 헤파린과 메틸프레드니솔론을 투여받습니다.

Unfractionated heparin은 UFH + 스테로이드 그룹에서 치료 용량으로 정맥 주사됩니다. 주입은 18 IU/kg/시간의 주입 속도로 시작한 다음 1.5-2.0 범위의 APTT 비율을 달성하도록 수정됩니다. aPTT는 12시간 이하의 간격으로 주기적으로 점검됩니다. 미분획 헤파린 치료는 중환자실 퇴원 시까지 투여한다. ICU 퇴원 후 항응고제 치료는 주치의의 임상적 판단까지 중단되거나 목적지 병동에서 LMWH로 예방으로 전환될 수 있습니다.

Enoxaparin은 LMWH 그룹과 LMWH + 스테로이드 그룹 모두에서 표준 예방 용량(즉, 1일 4000UI, 체중이 90kg 이상인 환자의 경우 1일 6000UI로 증가)으로 투여됩니다. 치료는 ICU 퇴원까지 매일 피하로 투여됩니다. ICU 퇴원 후 주치의의 임상적 판단까지 목적지 병동에서 계속되거나 중단될 수 있습니다.

Methylprednisolone은 LMWH + 스테로이드 그룹과 UHF + 스테로이드 그룹 모두에서 초기 볼루스 0.5mg/kg으로 정맥 내 투여한 후 0.5mg/kg을 7일 동안 매일 4회, 0.5mg/kg 투여합니다. 8일부터 10일까지는 매일 3회, 11일과 12일에는 0.5mg/kg, 13일과 14일에는 1일 1회 0.5mg/kg을 투여합니다.

병용 약물: 환자의 임상 상태에 따라 임상시험의 원칙 및 주치의의 임상적 판단에 따라 환자를 치료합니다. 다른 약리학적 요법 또는 치료는 연구 프로토콜로부터 영향을 받지 않을 것입니다. 이 연구에서 환자에게 제공되는 병용 치료에는 제한이 없습니다. 스크리닝 전 24시간 및 연구 기간 동안 취해지거나 투여된 모든 관련 병용 약물 및 치료가 기록될 것이다. 담당 의사의 임상적 판단에 따라 환자는 고용량 스테로이드 또는 면역 조절 약물의 구제 투여를 받을 수 있습니다. 구조 치료 관리의 필요성과 시기가 기록됩니다.

할당된 개입을 중단하거나 수정하기 위한 기준: 연구 요법의 기간은 LMWH 및 UFH의 경우 ICU 퇴원까지, Methylprednisolone의 경우 7일입니다. 환자는 조사자의 재량에 따라 임의의 부작용이 발생하는 경우 연구 프로토콜에서 조기에 중단될 수 있습니다(조사자의 의견으로 피험자가 연구 프로토콜 지정 치료를 영구적으로 중단해야 하는 AE 또는 임상적으로 유의한 실험실 이상 포함). .

데이터 수집 및 관리 포함 기준을 충족하는 모든 환자가 세 그룹에 포함되고 무작위로 배정됩니다. 연구 데이터는 전체 연구 기간 동안 전용 전자 증례 보고 양식(eCRF)으로 수집됩니다. 데이터 입력 오류를 최소화하기 위한 적절한 옵션과 함께 운영 위원회에서 eCRF를 제공합니다. 데이터시트는 수정할 수 없는 고정 값 간격(연속 변수의 경우)과 미리 정의된 코딩 시스템(이진 또는 범주 변수의 경우)을 통합합니다. 데이터 입력은 각 센터의 전담 연구원이 수행하고 다시 확인합니다. 수집 오류를 제한하기 위해 모든 기록의 10%는 각 참여 센터의 PI에서 무작위로 다시 확인됩니다. 데이터 수집은 조사자와 동의한 전화 통화로 Clinical Monitor에 의해 확인될 것입니다. 연구 모니터는 GCP(Good Clinical Practice) 지침에 따라 모니터링을 수행할 책임이 있습니다. 조사관은 연구 진행 상황을 평가하고, 프로토콜 준수 여부를 확인하고, 환자의 적격성, eCRF의 정확성 및 완전성을 확인하고, eCRF에 보고된 데이터와 병원 문서(의료 기록, 환자 등록부 등), 부작용의 정확한 보고를 확인하고 계획된 평가 및 연구 문서가 적절하게 저장되고 처리되는지 확인합니다. 데이터는 모든 참가자 센터의 하드웨어 지원에 수집 및 저장되고 연구 종료 시 조정 센터로 전송되며 의도하지 않은 수정 또는 삭제를 방지하기 위해 암호로 보호됩니다. 각 위성 센터는 모집된 환자 수, 최종 누락된 데이터 또는 누락된 방문 또는 데이터 수집과 관련된 모든 종류의 문제에 대해 조정 센터와 이메일을 통해 매월 통신하고 보고합니다. 연구와 관련된 데이터는 연구 종료 후 10년 동안 최종 추가 분석 또는 연구 목적으로 저장됩니다. 포함된 환자에 대한 모든 데이터는 임상 문서에서 외삽되고 적절하게 훈련된 연구원의 eCRF에 기록됩니다.

인구통계학적 정보(성별, 연령) 및 동반질환은 포함 시 등록되며 중증도(Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II로 정량화됨)는 ICU 입원 첫 24시간 동안의 데이터로 계산됩니다. . 연구 기간 동안 임상 및 실험실 매개변수는 예정된 타임라인에 따라 평가되고 기록됩니다: SOFA 점수 및 구성 요소, 평균 동맥압(MAP), 심박수(HR), 호흡수(RR), 전신 온도, 이뇨, 체액 균형, 헤모글로빈, 혈소판 수, 백혈구 수, 트로포닌, 응고 매개변수(INR, PT, aPTT), 간 및 신장 기능 매개변수(AST, ALT, 빌리루빈, 크레아티닌), 산소 흡입 분획, 혈액 가스 분석 결과(BGA), 환기 모드, ARDS에 대한 보조 요법의 필요성(예: 엎드린 자세, 산화질소, ECMO), 혈구 수, C 반응성 단백질(PCR), 프로칼시토닌(PCT), 인터루킨-6(IL-6), 면역글로불린 역가(IgG, IgM, IgA), 중환자실 후천성 발생 (중환자실 입원 후 48시간 이후부터) 혈액, 호흡기 및 요로 감염 및 관련된 미생물, 바이러스 감염의 재활성화(CMV-DNA 역가). 기타 기록된 매개변수에는 일 단위의 환기 지원 기간 및 방식, 일 단위의 항바이러스, 항생제 및 항진균 요법의 기간 및 유형, 혈관 작용 약물의 필요성, 면역 조절 약물의 사용 또는 COVID-19 폐렴에 대한 기타 보조 치료가 포함됩니다. 가능한 추가 생화학적 조사를 위한 혈액 은행(예: 사이토카인 역가, 다른 바이오마커), 연구에 포함될 각 환자에 대해 기준선, 7일 및 28일 또는 ICU 퇴원 시 약 6ml의 혈액 샘플을 수집하고 원심분리 후 -70°C에서 보관합니다. 각 사이트의 현지 실험실.

통계 분석 방법 연구에 등록된 모든 환자는 치료 시간과 독립적으로 전체 분석 세트에 입력됩니다. 1차 분석을 위해 모집단을 치료하려는 의도가 고려됩니다. 모든 관련 변수를 설명하기 위해 설명적 통계 분석이 수행됩니다. 일반적으로 범주형 데이터는 개수와 백분율을 사용하여 표시되며 연속 변수는 환자 수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 사용하여 표시됩니다. 백분율 계산을 위한 분모는 달리 명시되지 않는 한 지정된 분석 모집단 및 처리 그룹에서 누락되지 않은 응답의 수로 간주되며 백분율은 소수점 첫째 자리에서 반올림됩니다. 최소값과 최대값은 일반적으로 원시 데이터와 동일한 수준의 정확도로 보고됩니다. 평균, 중앙값 및 표준 편차는 소수점 이하 한 자리까지 표시됩니다. 표준 오류(제공된 경우)는 원시 데이터보다 소수점 이하 2자리까지 표시됩니다. 97.5% 신뢰 구간은 1차 결과 및 관련 2차 결과에 대해 계산됩니다. CRF에 기록된 모든 데이터가 나열됩니다. 입원 시 SAPSII 및 SOFA 점수 분포(전체 및 단일 기관), 기준선 및 3일차 P/F 비율 분포, 기준선 및 3일차 PCR, PCT 및 IL-6 바이오마커 P/F 비율 분포가 요약됩니다. . 1. LMHW + 스테로이드 그룹과 LMWH 그룹 2. UHF + 스테로 . 이벤트 데이터에 대한 시간 관련 비교는 Kaplan-Maier 생존 곡선을 사용하여 표시되고 위험 비율(HR)로 요약됩니다. 모든 연관성 측정은 신뢰 구간과 함께 표시됩니다. 결과는 p-값이 0.025(2.5%) 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 분석은 STATA 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. LMHW + 스테로이드 그룹과 UHF + 스테로이드 그룹 간의 차이를 평가할 수 있는 규모의 연구가 아니었기 때문에 이 비교에서 얻은 결과는 보고될 것이며 주의해서 해석될 것입니다. 주요 분석은 계층화 요인을 고려하지 않습니다.

데이터 모니터링 중환자실의 임상 연구 전문가 2명과 생체 통계 1명으로 구성된 독립적인 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)가 환자 등록 전에 설립됩니다. DSMB 헌장은 운영 위원회에서 준비하고 재판이 시작되기 전에 DSMB 회원이 서명합니다. DSMB는 모든 결과에 접근할 수 있으며 샘플 크기의 적절성, 데이터 수집 시스템의 효율성 및 품질, 의심되는 프로토콜 관련 부작용의 최종 발생에 대해 적절한 고려를 합니다. DSMB는 안전상의 이유로 시험을 중단할 권리가 있습니다.

임시 분석 2단계에 기반한 통계적 접근 방식을 고려하여 안전성 모니터링과 관련하여 표본 크기 추정에 대한 가정의 정확성을 확인하는 이중 목적을 위해 90명의 환자(표본 크기의 50%)를 무작위 배정한 후 중간 분석을 계획합니다. 예상 생존 이익과 관련된 일차 종료점 이벤트 비율. 중간 분석을 통해 우리는 하나의 치료가 실질적으로 우월한지 여부를 평가할 수 있을 것입니다. 얻은 결과는 DSMB와 운영위원회에서 평가하고 그룹 간 생존에 유의미한 차이가 있는 경우 모든 환자가 가장 유망한 치료로 전환됩니다.

피해 연구 및 무작위 그룹에 포함된 것과 관계없이 모든 환자는 Good Clinical Practice 원칙에 따라 최상의 치료 표준으로부터 혜택을 받습니다. 포함된 모든 환자는 집중 치료의 표준 절차에 따라 집중적으로 모니터링되며 의심되는 프로토콜 관련 부작용은 운영위원회, 데이터 안전 및 모니터링 보드, 기타 참여 센터 및 관할 당국에 보고됩니다. 비욘드 프로토콜 관련 부작용 의심 사례에서 데이터 안전 및 모니터링 위원회는 임상시험의 모든 결과에 접근할 수 있으며 샘플 크기의 적절성, 데이터 수집 시스템의 효율성 및 품질에 대해 적절한 고려를 하고 다음과 같은 권리가 있습니다. 안전상의 이유 또는 무익함을 이유로 재판을 중단합니다.

윤리 및 보급 이 연구는 의정서, 헬싱키 선언(1964) 및 후속 개정 및 업데이트(포르탈레자, 브라질, 2013년 10월)에 따라 수행될 것입니다. 또한 임상시험관리기준(GCP)의 요구사항과 적용 가능한 규제 요구사항에 따라 연구가 수행되도록 하는 것은 시험자의 책임입니다.

연구 윤리 승인 환자를 위한 정보 자료 및 정보에 입각한 동의를 위한 모듈을 포함한 전체 연구 프로토콜은 이탈리아 국립 전염병 연구소 윤리 위원회(Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS)의 승인을 받았습니다.

연구는 EC, 관할 기관 승인 및 현지 규정에서 요구하는 기타 승인으로부터 유리한 의견을 얻기 전에는 시작되지 않습니다. 1차 승인 후 기존 프로토콜의 모든 요소를 ​​수정하려는 모든 의도는 즉시 윤리위원회에 통보되며 서면 승인을 받은 후에만 적용됩니다. 조사자/스폰서는 프로토콜에 대한 수정 사항을 윤리 위원회에 제출할 책임이 있습니다.

동의 및 기밀 유지 연구에 포함되기 전에 의식이 있는 환자는 프로토콜에서 요구하는 목적과 임상 절차에 대해 알려야 합니다. 조사관은 연구 참여와 관련된 목적, 위험 및 이점을 설명합니다. 또한 환자는 설명 없이 언제든지 연구를 중단할 수 있는 권리와 향후 의료 서비스를 받을 권리를 상실하지 않는다는 사실을 알릴 것입니다. 환자가 이해하지 못하거나 동의를 제공할 수 없는 경우(신경학적 상태 손상으로 인해) 다음과 같은 동의 옵션이 허용됩니다. (iii) 환자의 지연된 동의; (iv) 동의 포기; (v) 윤리 위원회 또는 기타 법적 권한이 제공한 동의. 개별 참여 사이트에서 사용할 수 있는 옵션은 관련 윤리 위원회에서 결정하고 해당 법률에 따릅니다. 등록 전에 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없는 환자에 대한 접근 방식은 참여가 각 개별 환자에게 최선의 이익인지 여부를 고려하고 그렇게 하는 것이 실용적이고 합리적이면 즉시 환자의 관심에 관심이 있는 사람의 조언을 구하는 것입니다. 복지(예: 가족 구성원) 연구 참여가 환자의 희망과 일치하는지 확인합니다. 충분히 회복한 모든 참가자에게는 진행 중인 연구 참여 및 연구를 위해 수집된 데이터 사용에 대해 정보에 입각한 동의를 제공할 기회가 주어집니다. 모든 환자는 연구의 모든 상태에서 연구 프로토콜을 자유롭게 떠날 수 있으며 그의 동의를 철회하고 결과적으로 데이터베이스에서 그의 모든 데이터를 제거하도록 요청할 수 있습니다. 프라이버시 및 민감한 개인 데이터 처리에 관한 법적 요구 사항을 준수하기 위해 입법령 30/06/2003 n. 개인정보 보호에 관한 196조 및 개인정보 처리 및 해당 정보의 자유로운 이동에 관한 자연인 보호에 관한 2016년 4월 27일자 유럽의회 및 이사회 규정(EU) 2016/679, 지침 95/46/EC(일반 데이터 보호 규정)를 폐지하면 각 환자에게 자신이 참여하는 연구에 대한 정보 시트가 제공되며 개인 데이터 처리에 대한 동의서에 서명해야 합니다. 현명한 데이터를 포함하여 개인 및 개인 정보에 대한 데이터는 데이터 보호에 관한 현행 법률에 따라 처리됩니다. 환자는 코딩 시스템과 익명으로 등록된 데이터로 식별됩니다. 수집된 데이터는 현재 연구 요구 사항을 충족하기 위한 배타적인 목적으로 연구자에 의해 처리되며 익명의 형식으로 연구 및 달성 목표를 확정하는 기준으로만 참여하는 다른 환자로부터 얻은 데이터와 함께 연구 데이터베이스에 집계됩니다. . 획득한 데이터는 철저히 익명으로 집계된 형태를 제외하고는 공개되지 않습니다.

원본 의료 기록에 대한 직접 액세스는 연구의 DMC를 의뢰하는 경우에만 요청할 수 있으며 PI, 임상시험 수행에 대한 모니터링을 수행하는 대리인, EC 또는 규제 당국(예: 이탈리아 보건부와 이탈리아 의약품청(AIFA)은 연구 문서에 입력된 정보가 정확하고 데이터의 개인 정보 보호 및 기밀성을 보장하는 방법이 존중되는지 확인합니다. 이러한 검증 활동은 항상 SC의 감독하에 전문적으로 수행되며 주체의 프라이버시를 보장합니다.

보급 정책 The Circ. 최소 Health N° 6 of 09/02/2002는 공중 보건에 관심이 있는 결과를 얻은 각 연구원이 연구 종료 후 12개월 이내에 결과를 발표할 의무가 있습니다. 모든 환자는 결과가 자신이나 다른 환자의 건강상의 이점을 위해 자신의 병리학에 대한 지식을 향상시키는 데 유용할 것이라는 믿음으로 연구 참여에 자유롭게 동의하거나 동의하지 않을 것입니다. 그들의 의지를 존중하고 정직한 임상 연구의 최대 이익을 위해 조사자들은 그들의 책임 하에 일관되고 책임 있는 방식으로 결과의 광범위한 출판 및 확산을 보장해야 할 필요성에 동의합니다. 연구 코디네이터는 공식 데이터 소유자입니다. 운영위원회는 공개 심포지엄 및 학회에서 연구 방법 및 결과를 발표할 권리가 있습니다. 시험의 주요 간행물은 모든 협력 조사자와 기관에 할당된 완전한 신용을 가진 조사자의 이름으로 제공됩니다.