Steroider og ufraksjonert heparin hos kritisk syke pasienter med lungebetennelse fra COVID-19-infeksjon (STAUNCH-19)

Begrunnelse Det er svært sannsynlig at de mest alvorlige manifestasjonene av COVID-19 kan være knyttet til en overdreven og avvikende hyperinflammatorisk vertsimmunrespons sammen med protrombotiske forstyrrelser av det hemostatiske systemet, to prosesser som gjensidig forsterker.

Steroider utøver kraftig anti-inflammatorisk aktivitet ved å hemme ekstravasasjon av leukocytter, funksjon av makrofager og antigenpresenterende celler, produksjon av TNF alfa, interleukin-1 og nitrogenoksid. En kinesisk rapport om 201 pasienter med COVID-19-lungebetennelse påpekte en overlevelsesfordel på mer enn 15 % blant pasienter med ARDS som fikk metylprednisolon sammenlignet med de som ikke fikk .

Bruk av lavmolekylært heparin (LMWH) eller ufraksjonert heparin (UFH) i profylaktiske doser har vist seg å være assosiert med reduserte 28 dager hos mer alvorlige pasienter med sepsis-indusert koagulopati (SIC) score ≥4 (40,0 %). vs 64,2 %, P=0,029), eller D-dimer > 6 ganger øvre normalgrense (32,8 % vs 52,4 %, P=0,017). Dette funnet stemmer overens med de allerede beskrevne immunmodulerende egenskapene og den beskyttende virkningen til glykokalyx fra utskillelse som vises av heparin. Til tross for den biologiske plausibiliteten, er ingen gode bevis tilgjengelig på effektiviteten og sikkerheten til heparin på sepsispasienter, og mange problemer må tas opp, angående riktig timing, dosering og administreringsplaner for antikoagulerende legemidler.

Målretting av inflammatoriske responser sammen med tromboseforebygging kan være et lovende terapeutisk alternativ for å forbedre resultatene hos pasienter med COVID-19.

Studiemål Hovedmålet er å vurdere hypotesen om at en tilleggsbehandling med steroider og ufraksjonert heparin eller med steroider og molekylvektsheparin (LMWH) er mer effektive for å redusere dødelighet av enhver årsak hos kritisk syke pasienter med lungebetennelse fra COVID-19-infeksjon sammenlignet med lavmolekylært heparin (LMWH) alene. Dødeligheten vil bli målt til 28 dager. Et mulig resultat som viser effekten av den sammensatte behandlingen for å redusere dødeligheten blant kritisk syke pasienter med lungebetennelse fra COVID-19-infeksjon, vil føre til en revisjon av dagens kliniske tilnærming til denne sykdommen.

Studiesetting Studiet vil involvere 8 italienske akademiske og ikke-akademiske intensivavdelinger. Rekrutteringen av 210 deltakere vil være gjennomført i løpet av rundt 10 måneder.

Intervensjoner Pasienter som tilfredsstiller alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier vil bli tilfeldig fordelt til en LMWH-gruppe (Gruppe 1), LMWH+steroider (gruppe 2) eller UFH+steroidgruppe (Gruppe 3). Studien er tenkt som åpen: Pasientene og alt helsepersonell vil være klar over den tildelte gruppen. Behandlingene vil bli igangsatt så snart som mulig etter randomisering (maksimal tillatt starttid 12 timer etter randomisering). I begge grupper vil det være tillatt å administrere lavdoser av steroider for ARDS-behandling før innrullering i studien (maksimalt 320 mg Metilprednisolon per dag i maksimalt 2 dager).

• LMWH-gruppe (gruppe 1): Pasienter i denne gruppen vil få enoksaparin i standard profylaktisk dose.
• LMWH + steroidgruppe (gruppe 2): Pasienter i denne gruppen vil få enoksaparin i standard profylaktisk dose og metylprednisolon.
• UFH + steroidgruppe (gruppe 3): Pasienter i denne gruppen vil få ufraksjonert heparin i terapeutiske doser og metylprednisolon.

Ufraksjonert heparin vil bli administrert intravenøst ​​i UFH + steroidgruppe i terapeutiske doser. Infusjonen vil bli startet med en infusjonshastighet på 18 IE/kg/time og deretter modifisert for å oppnå APTT-forhold i området 1,5-2,0. aPTT vil bli kontrollert med jevne mellomrom med intervaller som ikke er lengre enn 12 timer. Behandlingen med ufraksjonert heparin vil bli administrert frem til ICU-utskrivning. Etter utskrivning av intensivavdelingen kan antikoagulantbehandling avbrytes eller byttes til profylakse med LMWH på destinasjonsavdelingen opp til den behandlende legens kliniske vurdering.

Enoksaparin vil bli administrert i både LMWH-gruppen og LMWH+-steroidgruppene ved standard profylaktisk dose (dvs. 4000 UI én dag, økt til 6000 UI én gang dag for pasienter som veier mer enn 90 kg). Behandlingen vil bli administrert subkutant daglig frem til ICU-utskrivning. Etter ICU-utskrivning kan den fortsettes eller avbrytes på destinasjonsavdelingen opp til den behandlende legens kliniske vurdering.

Metylprednisolon vil bli administrert i både LMWH + steroidgruppen og UHF + steroidgruppen intravenøst ​​med en initial bolus på 0,5 mg/kg etterfulgt av administrering av 0,5 mg/kg 4 ganger daglig i 7 dager, 0,5 mg/kg 3 ganger daglig fra dag 8 til dag 10, 0,5 mg/kg 2 ganger daglig på dag 11 og 12 og 0,5 mg/kg én gang daglig på dag 13 og 14.

Samtidig medisinering: Avhengig av deres kliniske status, vil pasientene bli behandlet i henhold til prinsippene for god klinisk praksis og den behandlende legens kliniske vurdering. Ingen annen farmakologisk terapi eller behandling vil bli påvirket av studieprotokollen. Det er ingen begrensninger for samtidig behandling gitt til pasienter i denne studien. Alle relevante samtidige medisiner og behandlinger tatt eller administrert i løpet av 24 timer før screening og i løpet av studieperioden vil bli registrert. Etter klinisk vurdering av de behandlende legene, kan pasientene motta redningsadministrering av høydose steroider eller immunmodulerende legemidler. Behov og tidspunkt for administrasjon av redningsbehandlinger vil bli registrert.

Kriterier for å seponere eller endre tildelte intervensjoner: Varigheten av studieterapien vil være frem til ICU-utskrivning for LMWH og UFH og 7 dager for metylprednisolon. Pasienter kan avbrytes for tidlig fra studieprotokollen etter etterforskerens skjønn dersom det skulle oppstå en uønsket effekt (inkludert en AE eller klinisk signifikant laboratorieavvik som, etter utforskerens oppfatning, garanterer pasientens permanente seponering av studieprotokollrettet behandling) .

Datainnsamling og håndtering Hver pasient som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli inkludert og randomisert i de tre gruppene. Studiedataene vil bli samlet gjennom hele studieperioden i et dedikert elektronisk Case Report Form (eCRF). eCRF vil bli gitt av styringskomiteen med riktige alternativer for å minimere datainntastingsfeil: dataarket vil inneholde faste verdiintervaller som ikke kan endres (for kontinuerlige variabler) og forhåndsdefinerte kodesystem (for binære eller kategoriske variabler). Dataregistrering vil bli utført og dobbeltsjekket fra en dedikert forsker i hvert senter; For å begrense innsamlingsfeil vil 10 % av alle poster bli tilfeldig kontrollert fra PI i hvert deltakende senter. Datainnsamlingen vil også bli kontrollert av en klinisk monitor, ved telefonsamtaler som avtalt med etterforskerne. Studiemonitoren vil være ansvarlig for å utføre overvåkingen i henhold til retningslinjer for god klinisk praksis (GCP). Etterforskerne vil bli enige om å overvåke telefonsamtaler for å vurdere fremdriften til studien, verifisere overholdelse av protokollen, sjekke kvalifiseringen til pasienter, nøyaktigheten og fullstendigheten til eCRF, sjekke korrelasjonen mellom dataene som er rapportert i eCRF og de som er registrert i eCRF. sykehusdokumenter (journal, pasientregistre, etc.), kontrollere for korrekt rapportering av uønskede hendelser, verifisere at planlagte evalueringer og dokumentasjon av studien er riktig lagret og håndtert. Data vil bli samlet inn og lagret på maskinvarestøtter i hvert deltakersenter og sendt til koordineringssenteret på slutten av studien og beskyttet med passord for å forhindre utilsiktede endringer eller sletting. Hvert satellittsenter vil månedlig kommunisere og rapportere via e-post med koordineringssenteret om antall rekrutterte pasienter, eventuelle manglende data eller manglende besøk eller enhver form for problem knyttet til datainnsamling. Data relatert til studien vil bli lagret for eventuell videre analyse eller studieformål i 10 år etter avsluttet studie. Alle data om de inkluderte pasientene vil bli ekstrapolert fra den kliniske dokumentasjonen og registrert i en eCRF fra tilstrekkelig opplært forsker.

Demografisk informasjon (kjønn, alder) og komorbiditeter vil bli registrert ved inkludering, alvorlighetsgraden av kritisk sykdom (kvantifisert av Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) vil bli beregnet av data fra de første 24 timene av intensivoppholdet . I løpet av studiens varighet vil kliniske og laboratorieparametere bli evaluert og registrert etter den planlagte tidslinjen: SOFA-score og dens komponenter, vitale tegn som gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP), hjertefrekvens (HR), respirasjonsfrekvens (RR), systemisk temperatur, diurese, væskebalanse, data fra rutinemessige laboratorieprøver som hemoglobin, antall blodplater, antall hvite blodlegemer, troponin, koagulasjonsparametre (INR, PT, aPTT), parametere for lever- og nyrefunksjon (AST, ALT, bilirubin, kreatinin), oksygeninspirert fraksjon, blodgassanalyseresultater (BGA), ventilasjonsmodus, behov for tilleggsbehandling for ARDS (dvs. utsatt stilling, nitrogenoksid, ECMO), antall blodceller, C-reaktivt protein (PCR), prokalsitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6), immunoglobulintitere (IgG, IgM, IgA), forekomst av ICU-ervervet (fra 48 timer etter innleggelse på intensivavdelingen) blod, luftveis- og urinveisinfeksjon og de impliserte mikroorganismene, reaktivering av virusinfeksjoner (CMV-DNA-titere). Andre registrerte parametere vil inkludere varighet og modus for ventilasjonsstøtte i dager, varighet og type antiviral, antibiotika- og antifungal terapi i dager, behov for vasoaktive legemidler, bruk av immunmodulerende legemidler eller annen tilleggsbehandling for COVID-19 lungebetennelse. Som en blodbank for mulige videre biokjemiske undersøkelser (f. cytokintitre, forskjellige biomarkører), for hver pasient som skal inkluderes i studien, vil en blodprøve på ca. 6 ml bli samlet ved baseline, dag 7 og 28 eller ved utskrivning av intensivavdelingen og lagret, etter sentrifugering, ved -70°C i det lokale laboratoriet på hvert sted.

Metoder for statistisk analyse Alle pasienter som er registrert i studien vil bli lagt inn i hele analysesettet uavhengig av hans/hennes behandlingstid. Intensjonen om å behandle populasjonen vil bli vurdert for primæranalyse. En beskrivende statistisk analyse vil bli utført for å beskrive alle relevante variabler. Generelt vil kategoriske data presenteres ved bruk av tellinger og prosenter, mens kontinuerlige variabler vil bli presentert ved bruk av antall pasienter, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum. Nevner for beregning av prosenter vil bli tatt som antall ikke-manglende responser i den angitte analysepopulasjonen og behandlingsgruppen med mindre annet er angitt, og prosenter vil bli avrundet til én desimal. Minima og maksima vil vanligvis rapporteres med samme nøyaktighetsnivå som rådataene; midler, medianer og standardavvik vil bli presentert med ytterligere én desimal; standardfeil (hvis presentert) vil bli presentert med 2 desimaler mer enn rådataene. 97,5 % konfidensintervall vil bli beregnet for primærutfall og for de relevante sekundære. Alle data registrert i CRF vil bli listet opp. Fordeling av SAPSII og SOFA-skåre (totalt og for enkeltorgan) ved innleggelse, P/F-ratiofordeling ved baseline og på dag 3, biomarkører PCR, PCT og IL-6 P/F-ratiofordeling ved baseline og på dag 3 vil bli oppsummert . Sammenligningen mellom 1. LMHW + steroidgruppe og LMWH-gruppe 2. UHF + steroidgruppe og LMWH-gruppe med binære utfall vil bli utført ved å bruke Relative Risks (RRs), mens for kontinuerlige data vil middeldifferansen (DMs) bli brukt . Sammenligninger som involverer tid til hendelsesdata vil bli vist ved å bruke Kaplan-Maier overlevelseskurver og oppsummert av Hazard Ratios (HRs). Alle assosiasjonsmål vil bli presentert med deres konfidensintervaller. Et resultat vil bli vurdert som statistisk signifikant hvis p-verdiene vil være mindre enn 0,025 (2,5%). Analysene vil bli utført ved bruk av STATA-programvare. Siden studien ikke har blitt dimensjonert for å vurdere forskjellen mellom LMHW + steroidgruppe og UHF + steroidgruppe, vil resultatene fra denne sammenligningen bli rapportert og vil bli tolket med forsiktighet. Hovedanalysene vil ikke ta hensyn til stratifiseringsfaktorene.

Dataovervåking Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestående av 2 eksperter innen klinisk forskning innen intensivbehandling og 1bio-statistikk vil bli etablert før pasientregistrering. DSMB-charteret vil bli utarbeidet av styringskomiteen og signert av medlemmene av DSMB før rettssaken starter. DSMB vil ha tilgang til alle resultater og ta de nødvendige vurderingene om hensiktsmessigheten av prøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten på datainnsamlingssystemet, eventuell forekomst av mistenkt protokollrelatert uønsket hendelse. DSMB har rett til å stoppe rettssaken av sikkerhetsmessige årsaker.

Analyser ad interim Tatt i betraktning en statistisk tilnærming basert på to faser, planlegges en interimsanalyse etter randomisering av 90 pasienter (50 % av prøvestørrelsen) for det dobbelte målet om å overvåke sikkerhet og verifisere nøyaktigheten av antakelsene som er gjort for prøvestørrelsesestimering mht. den primære endepunkthendelsesraten i forhold til forventet overlevelsesfordel. Med interimanalysen vil vi kunne vurdere om det er en vesentlig overlegenhet på én behandling. De oppnådde resultatene vil bli evaluert av DSMB og av styringskomiteen, og i tilfelle signifikante forskjeller i overlevelse mellom gruppene vil alle pasienter bli byttet til den mest lovende behandlingen.

Skader Alle pasienter, uavhengig av inkludering i studien og randomiseringsgruppen, vil dra nytte av den beste standarden for behandling etter prinsippene for god klinisk praksis. Alle de inkluderte pasientene vil bli intensivt overvåket etter standardprosedyrene for intensivmedisin, og enhver mistanke om protokollrelatert uønsket hendelse vil bli rapportert til styringskomiteen, datasikkerhets- og overvåkingsstyret, andre deltakende sentre og kompetente myndigheter. Ved mistanke om protokollrelatert uønsket hendelse vil datasikkerhets- og overvåkingsstyret ha tilgang til alle resultatene av forsøket og ta de nødvendige vurderingene om hensiktsmessigheten av prøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten på datainnsamlingssystemet og har rett til å stoppe rettssaken av sikkerhetsmessige årsaker eller nytteløshet.

Etikk og formidling Studien vil bli utført i tråd med protokollen, Helsinki-erklæringen (1964) og påfølgende endringer og oppdateringer (Fortaleza, Brasil, oktober 2013). Videre er det etterforskerens ansvar å sikre at studien vil bli utført i tråd med kravene i god klinisk praksis (GCP) og gjeldende regulatoriske krav.

Forskningsetisk godkjenning Hele studieprotokollen, inkludert informativt materiale for pasientene og moduler for informert samtykke, er godkjent av den etiske komiteen ved det italienske nasjonale instituttet for infeksjonssykdommer (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

Studien vil ikke starte før man har innhentet en positiv uttalelse fra EC, den kompetente myndighetens autorisasjon og enhver annen autorisasjon som kreves av lokal forskrift. Enhver intensjon om å endre ethvert element i den opprinnelige protokollen etter den første godkjenningen vil umiddelbart bli varslet til Etikkkomiteen og vil bare bli brukt etter skriftlig godkjenning. Etterforsker/sponsor vil være ansvarlig for å sende inn for Etikkkomiteen eventuelle endringer i protokollen.

Samtykke og konfidensialitet Før inkludering i studien, må bevisste pasienter informeres om formålet og om kliniske prosedyrer som kreves av protokollen. Etterforskerne vil forklare formålet, risikoene og fordelene forbundet med studiedeltakelse. I tillegg vil pasienter bli informert om sin rett til å trekke seg fra studien når som helst uten forklaring og uten å miste retten til fremtidig medisinsk behandling. Hvis pasienten ikke vil være i stand til å forstå eller gi sitt samtykke (på grunn av kompromittert nevrologisk status), er følgende samtykkealternativer akseptable: (i) A priori samtykke fra en juridisk representant (ii) forsinket samtykke fra en juridisk representant; (iii) forsinket samtykke fra pasienten; (iv) frafallelse av samtykke; (v) samtykke gitt av en etisk komité eller annen juridisk myndighet. Hvilke alternativer som er tilgjengelige på individuelle deltakende nettsteder vil bli bestemt av den relevante etiske komiteen og underlagt gjeldende lover. Tilnærmingen til pasienter som ikke kan gi et informert samtykke før innmelding vil være å vurdere om deltakelse er til det beste for hver enkelt pasient og så snart det er praktisk og rimelig å gjøre det, å søke råd fra personer som er interessert i pasientens velferd (f.eks. familiemedlem) for å fastslå at studiedeltakelse er i samsvar med pasientens ønsker. Alle deltakere som blir tilstrekkelig frisk vil få mulighet til å gi informert samtykke for pågående studiedeltakelse og for bruk av data samlet inn for studien. Hver pasient står fritt til å forlate studieprotokollen i hvilken som helst stat i studien og kan be om å trekke tilbake sitt samtykke og følgelig be om å fjerne alle dataene hans fra databasen. For å overholde juridiske krav angående personvern og behandling av sensitive personopplysninger, lovvedtak 30/06/2003 n. 196 om beskyttelse av personopplysninger og Europaparlamentets og rådets forordning (EU) 2016/679 av 27. april 2016 om beskyttelse av fysiske personer med hensyn til behandling av personopplysninger og om fri flyt av slike opplysninger, og opphever direktiv 95/46/EC (General Data Protection Regulation), vil hver pasient få et informasjonsark om studien de deltar i og vil bli bedt om å signere samtykket til behandling av personopplysninger. Data om personlig og privat informasjon, inkludert fornuftige data, vil bli behandlet i henhold til gjeldende lovgivning om databeskyttelse; pasienter vil bli identifisert med et kodesystem og data registrert i anonym form. Innsamlede data vil bli behandlet av etterforskeren utelukkende for å oppfylle de nåværende studiekravene, og i anonym form, samles i studiedatabasen med data innhentet fra de andre pasientene som deltar, utelukkende på grunnlag av å fullføre studien og oppnå målene . Innhentede data vil ikke bli avslørt unntatt i strengt anonym og aggregert form.

Direkte tilgang til den originale medisinske journalen kan kun bes om ved å bestille DMC av studien og vil være tilgjengelig for PI, dens delegat for å overvåke gjennomføringen av forsøket, EC eller av reguleringsmyndighetene, for eksempel personell fra Det italienske helsedepartementet og det italienske legemiddelkontoret (AIFA) for å verifisere at informasjonen som er lagt inn i dokumentene til studien er korrekte og metoder som garanterer personvernet og konfidensialiteten til dataene respekteres. Slike verifiseringsaktiviteter vil alltid bli utført under tilsyn av SC, utført profesjonelt og for å garantere personvernet til personen.

Formidlingspolitikk The Circ. Min. Helse nr. 6 av 09/02/2002 forplikter hver forsker som får resultater av interesse for folkehelsen, til å publisere resultatene innen 12 måneder fra slutten av studien. Alle pasientene vil fritt være enige eller uenige i å delta i studien i den tro at resultatene vil være nyttige for å forbedre kunnskapen om deres patologier, til helsegevinst for dem selv eller andre pasienter. For å respektere deres vilje og i størst mulig interesse for ærlig klinisk forskning, er etterforskerne enige om behovet for å sikre bred publisering og spredning av resultatene deres på en konsistent og ansvarlig måte under deres ansvar. Studiekoordinator er offisiell dataeier. Styringsgruppen har rett til å presentere metoder og resultater av studien på offentlige symposier og konferanser. De viktigste publikasjonene fra rettssaken vil være i etterforskernes navn med full kreditt tildelt alle samarbeidende etterforskere og institusjoner.