Steroidy i heparyna niefrakcjonowana u pacjentów w stanie krytycznym z zapaleniem płuc spowodowanym zakażeniem COVID-19 (STAUNCH-19)

Uzasadnienie Jest bardzo prawdopodobne, że najcięższe objawy COVID-19 mogą być związane z nadmierną i nieprawidłową hiperzapalną odpowiedzią immunologiczną gospodarza wraz z prozakrzepowymi zaburzeniami układu hemostatycznego, dwoma procesami, które wzajemnie się wzmacniają.

Steroidy wywierają silne działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie wynaczynienia leukocytów, funkcji makrofagów i komórek prezentujących antygen, produkcji TNF alfa, interleukiny-1 i tlenku azotu. Chiński raport dotyczący 201 pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 wskazał na poprawę przeżycia o ponad 15% wśród pacjentów z ARDS, którzy otrzymywali metyloprednizolon w porównaniu z tymi, którzy tego nie robili.

Wykazano, że stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) lub heparyny niefrakcjonowanej (UFH) w dawkach profilaktycznych wiąże się ze skróceniem 28-dniowego okresu u pacjentów z cięższym przebiegiem koagulopatii wywołanej sepsą (SIC) ≥4 (40,0% vs 64,2%, P=0,029) lub D-dimer > 6-krotność górnej granicy normy (32,8% vs 52,4%, P=0,017). Odkrycie to zgadza się z opisanymi już właściwościami immunomodulacyjnymi i działaniem ochronnym glikokaliksu przed wydalaniem wykazywanym przez heparynę. Pomimo biologicznego prawdopodobieństwa, nie ma dobrych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo heparyny u pacjentów z sepsą i należy zająć się wieloma kwestiami dotyczącymi właściwego czasu, dawkowania i schematów podawania leków przeciwzakrzepowych.

Celowanie w reakcje zapalne wraz z zapobieganiem zakrzepicy może być obiecującą opcją terapeutyczną poprawiającą wyniki u pacjentów z COVID-19.

Cel badania Głównym celem jest ocena hipotezy, że terapia wspomagająca sterydami i heparyną niefrakcjonowaną lub sterydami i heparyną LMWH jest bardziej skuteczna w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u krytycznie chorych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym zakażeniem COVID-19 w porównaniu z samą heparyną drobnocząsteczkową (LMWH). Śmiertelność będzie mierzona po 28 dniach. Ewentualny wynik pokazujący skuteczność leczenia złożonego w zmniejszaniu śmiertelności wśród krytycznie chorych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym zakażeniem COVID-19 doprowadzi do rewizji dotychczasowego podejścia klinicznego do tej choroby.

Miejsce badania Badanie obejmie 8 włoskich akademickich i nieakademickich oddziałów intensywnej terapii. Rekrutacja 210 uczestników zakończy się za około 10 miesięcy.

Interwencje Pacjenci, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia, zostaną losowo przydzieleni do grupy LMWH (Grupa 1), LMWH+steroidy (Grupa 2) lub UFH+steroidy (Grupa 3). Badanie ma charakter otwarty: pacjenci i cały personel medyczny będą świadomi przydzielonej grupy. Leczenie zostanie rozpoczęte tak szybko, jak to możliwe po randomizacji (maksymalny dozwolony czas rozpoczęcia 12 godzin po randomizacji). W obu grupach przed włączeniem do badania dozwolone będzie podawanie małych dawek steroidów w leczeniu ARDS (maksymalnie 320 mg metyloprednizolonu dziennie przez maksymalnie 2 dni).

• Grupa LMWH (grupa 1): Pacjenci z tej grupy otrzymają enoksaparynę w standardowej dawce profilaktycznej.
• Grupa LMWH + steroidy (grupa 2): Pacjenci w tej grupie otrzymają enoksaparynę w standardowej dawce profilaktycznej oraz metyloprednizolon.
• Grupa UFH + steroid (grupa 3): Pacjenci w tej grupie otrzymają heparynę niefrakcjonowaną w dawkach terapeutycznych oraz metyloprednizolon.

Heparyna niefrakcjonowana będzie podawana dożylnie w grupie UFH + steroid w dawkach terapeutycznych. Wlew zostanie rozpoczęty z szybkością 18 j.m./kg mc./godz., a następnie zmodyfikowany w celu uzyskania współczynnika APTT w zakresie 1,5-2,0. aPTT będzie okresowo sprawdzany w odstępach nie dłuższych niż 12 godzin. Leczenie heparyną niefrakcjonowaną będzie prowadzone do wypisu z OIT. Po wypisie z OIT leczenie przeciwzakrzepowe może zostać przerwane lub przestawione na profilaktykę HDCz na oddziale docelowym do oceny klinicznej lekarza prowadzącego.

Enoksaparyna będzie podawana zarówno w grupie LMWH, jak i LMWH + steroidy w standardowej dawce profilaktycznej (tj. 4000 UI raz dziennie, zwiększonej do 6000 UI raz dziennie dla pacjentów o masie ciała powyżej 90 kg). Leczenie będzie podawane podskórnie codziennie aż do wypisu z OIT. Po wypisie z OIT może być kontynuowana lub przerwana na oddziale docelowym do oceny klinicznej lekarza prowadzącego.

Metyloprednizolon będzie podawany zarówno w grupie LMWH + steroidy, jak iw grupie UHF + steroidy dożylnie z początkowym bolusem 0,5 mg/kg, a następnie podawanie 0,5 mg/kg 4 razy dziennie przez 7 dni, 0,5 mg/kg 3 razy dziennie od dnia 8 do dnia 10, 0,5 mg/kg 2 razy dziennie w dniach 11 i 12 oraz 0,5 mg/kg raz dziennie w dniach 13 i 14.

Leki towarzyszące: W zależności od stanu klinicznego pacjenci będą leczeni zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i oceną kliniczną lekarza prowadzącego. Protokół badania nie będzie miał wpływu na żadną inną terapię farmakologiczną ani leczenie. Nie ma ograniczeń co do jednoczesnego leczenia pacjentów w tym badaniu. Wszystkie odpowiednie leki towarzyszące i terapie przyjmowane lub podawane w ciągu 24 godzin przed badaniem przesiewowym i podczas okresu badania zostaną zarejestrowane. W ocenie klinicznej lekarzy prowadzących chorzy mogą otrzymać doraźnie sterydy w dużych dawkach lub leki immunomodulujące. Potrzeba i czas podania zabiegów ratunkowych zostaną odnotowane.

Kryteria przerwania lub modyfikacji przydzielonych interwencji: Czas trwania badanej terapii będzie trwał do wypisu z OIOM w przypadku LMWH i UFH oraz 7 dni w przypadku metyloprednizolonu. Pacjenci mogą zostać przedwcześnie wycofani z protokołu badania według uznania badacza, jeśli wystąpi jakikolwiek niepożądany skutek (w tym AE lub klinicznie istotna nieprawidłowość laboratoryjna, która w opinii badacza uzasadnia trwałe przerwanie przez uczestnika opieki ukierunkowanej na protokół badania) .

Gromadzenie i zarządzanie danymi Każdy pacjent spełniający kryteria włączenia zostanie włączony i losowo przydzielony do trzech grup. Dane z badania będą gromadzone przez cały okres badania w dedykowanym elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF). Komitet sterujący zapewni eCRF z odpowiednimi opcjami minimalizującymi błędy przy wprowadzaniu danych: arkusz danych będzie zawierał niemodyfikowalne stałe przedziały wartości (dla zmiennych ciągłych) i predefiniowany system kodowania (dla zmiennych binarnych lub kategorycznych). Wprowadzanie danych będzie przeprowadzane i podwójnie sprawdzane przez dedykowanego badacza w każdym ośrodku; w celu ograniczenia błędów w zbieraniu, 10% wszystkich zapisów będzie losowo ponownie sprawdzanych przez PI w każdym uczestniczącym ośrodku. Gromadzenie danych będzie również sprawdzane przez Monitora Klinicznego, przez rozmowy telefoniczne zgodnie z ustaleniami z badaczami. Monitor badania będzie odpowiedzialny za prowadzenie monitorowania zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP). Badacze zgodzą się na monitorowanie rozmów telefonicznych w celu oceny postępów badania, weryfikacji przestrzegania protokołu, sprawdzenia kwalifikowalności pacjentów, poprawności i kompletności eCRF, sprawdzenia korelacji danych zgłoszonych do eCRF z danymi zarejestrowanymi w eCRF dokumenty szpitalne (dokumentacja medyczna, rejestry pacjentów itp.), sprawdzić prawidłowość zgłaszania zdarzeń niepożądanych, zweryfikować, czy planowane oceny i dokumentacja badania są odpowiednio przechowywane i przetwarzane. Dane będą gromadzone i przechowywane na nośnikach sprzętowych w każdym centrum uczestnika i wysyłane do centrum koordynującego po zakończeniu badania i chronione hasłem, aby zapobiec niezamierzonym modyfikacjom lub usunięciu. Każde centrum satelitarne będzie co miesiąc komunikować się i raportować za pośrednictwem poczty elektronicznej do centrum koordynującego o liczbie zrekrutowanych pacjentów, ewentualnych brakujących danych lub brakujących wizytach lub wszelkiego rodzaju problemach związanych z gromadzeniem danych. Dane związane z badaniem będą przechowywane do ewentualnej dalszej analizy lub w celu badania przez 10 lat po zakończeniu badania. Wszystkie dane dotyczące włączonych pacjentów zostaną ekstrapolowane z dokumentacji klinicznej i zapisane w eCRF przez odpowiednio przeszkolonego badacza.

Informacje demograficzne (płeć, wiek) i choroby współistniejące zostaną zarejestrowane w momencie włączenia, ciężkość choroby krytycznej (określona ilościowo za pomocą Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) zostanie obliczona na podstawie danych z pierwszych 24 godzin pobytu na OIOM . Podczas trwania badania parametry kliniczne i laboratoryjne będą oceniane i rejestrowane zgodnie z zaplanowanym harmonogramem: wynik SOFA i jego składowe, parametry życiowe, takie jak średnie ciśnienie tętnicze (MAP), tętno (HR), częstość oddechów (RR), temperatura systemowa, diureza, bilans płynów, dane z rutynowych badań laboratoryjnych, takie jak hemoglobina, liczba płytek krwi, liczba krwinek białych, troponina, parametry krzepnięcia (INR, PT, aPTT), parametry czynności wątroby i nerek (AspAT, ALT, bilirubina, kreatynina), frakcja inspirowana tlenem, wyniki gazometrii krwi (BGA), tryb wentylacji, konieczność terapii wspomagającej ARDS (tj. pozycja na brzuchu, tlenek azotu, ECMO), morfologia krwi, białko C-reaktywne (PCR), prokalcytonina (PCT), interleukina-6 (IL-6), miana immunoglobulin (IgG, IgM, IgA), występowanie nabytych na OIT (od 48 godzin po przyjęciu na OIOM) zakażenia krwi, dróg oddechowych i dróg moczowych oraz wywołane drobnoustrojami, reaktywacja zakażeń wirusowych (miana CMV-DNA). Inne rejestrowane parametry będą obejmować czas trwania i tryb wspomagania wentylacji w dniach, czas trwania i rodzaj terapii przeciwwirusowej, antybiotykowej i przeciwgrzybiczej w dniach, zapotrzebowanie na leki wazoaktywne, stosowanie leków immunomodulujących lub innego leczenia wspomagającego zapalenie płuc COVID-19. Jako bank krwi do ewentualnych dalszych badań biochemicznych (np. miana cytokin, różne biomarkery), od każdego pacjenta, który zostanie włączony do badania, zostanie pobrana próbka krwi o objętości około 6 ml na początku badania, w dniu 7 i 28 lub przy wypisie z OIOM i przechowywana po odwirowaniu w temperaturze -70°C w lokalnym laboratorium każdego ośrodka.

Metody analizy statystycznej Wszyscy pacjenci włączeni do badania zostaną włączeni do pełnego zbioru analiz niezależnie od czasu ich leczenia. Zamiar leczenia populacji będzie brany pod uwagę w analizie pierwotnej. W celu opisania każdej istotnej zmiennej zostanie przeprowadzona opisowa analiza statystyczna. Ogólnie rzecz biorąc, dane kategoryczne będą prezentowane za pomocą liczb i procentów, podczas gdy zmienne ciągłe będą prezentowane za pomocą liczby pacjentów, średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum. Mianowniki do obliczenia wartości procentowych zostaną przyjęte jako liczba odpowiedzi, których nie brakuje w określonej populacji do analizy iw grupie badanej, o ile nie zaznaczono inaczej, a wartości procentowe zostaną zaokrąglone do jednego miejsca po przecinku. Minima i maksima będą zwykle podawane z takim samym poziomem dokładności jak surowe dane; średnie, mediany i odchylenia standardowe zostaną przedstawione z dokładnością do jednego miejsca po przecinku; błędy standardowe (jeśli zostały przedstawione) zostaną przedstawione z dokładnością do 2 miejsc po przecinku większą niż surowe dane. 97,5% przedział ufności zostanie obliczony dla pierwotnego wyniku i odpowiednich drugorzędnych. Wszystkie dane zarejestrowane w CRF zostaną wyświetlone. Rozkład wyniku SAPSII i SOFA (całkowity i dla pojedynczego narządu) przy przyjęciu, rozkład stosunku P/F na początku badania i w dniu 3, biomarkery PCR, PCT i rozkład stosunku P/F IL-6 na początku badania i w dniu 3 zostaną podsumowane . Porównanie między 1. grupą LMHW + steroidy a grupą LMWH 2. grupą UHF + steroidy i grupą LMWH z wynikami binarnymi zostanie przeprowadzone przy użyciu względnego ryzyka (RR), natomiast dla danych ciągłych zostanie wykorzystana różnica średnich (DM) . Porównania dotyczące danych dotyczących czasu do zdarzenia zostaną wyświetlone przy użyciu krzywych przeżycia Kaplana-Maiera i podsumowane za pomocą współczynników ryzyka (HR). Wszystkie miary asocjacji zostaną przedstawione wraz z ich przedziałami ufności. Wynik zostanie uznany za istotny statystycznie, jeśli jego wartości p będą mniejsze niż 0,025 (2,5%). Analizy zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem oprogramowania STATA. Ponieważ rozmiar badania nie został dostosowany do oceny różnicy między grupą LMHW + steroidy a grupą UHF + steroidy, wyniki uzyskane z tego porównania zostaną przedstawione i będą interpretowane z ostrożnością. Główne analizy nie będą uwzględniały czynników stratyfikacji.

Monitorowanie danych Niezależna Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB), składająca się z 2 ekspertów ds. badań klinicznych w intensywnej terapii i 1 biostatystyka, zostanie powołana przed włączeniem pacjentów. Karta DSMB zostanie przygotowana przez komitet sterujący i podpisana przez członków DSMB przed rozpoczęciem procesu. DSMB będzie mieć dostęp do wszystkich wyników i odpowiednio rozważy stosowność wielkości próby, wydajność i jakość systemu zbierania danych, ewentualne wystąpienie podejrzewanego zdarzenia niepożądanego związanego z protokołem. DSMB ma prawo przerwać badanie ze względów bezpieczeństwa.

Analizy ad interim Biorąc pod uwagę podejście statystyczne oparte na dwóch fazach, po randomizacji 90 pacjentów (50% wielkości próby) planowana jest analiza pośrednia w podwójnym celu monitorowania bezpieczeństwa i weryfikacji poprawności założeń przyjętych do oszacowania liczebności próby dotyczącej częstość zdarzeń w pierwotnym punkcie końcowym w stosunku do przewidywanej korzyści w zakresie przeżycia. Dzięki analizie pośredniej będziemy w stanie ocenić, czy istnieje znacząca wyższość jednego leczenia. Uzyskane wyniki zostaną ocenione przez DSMB oraz komitet sterujący iw przypadku znacznych różnic w przeżywalności pomiędzy grupami, wszyscy pacjenci zostaną przestawieni na najbardziej obiecujące leczenie.

Szkody Wszyscy pacjenci, niezależnie od włączenia do badania i grupy randomizowanej, będą korzystać z najlepszego standardu opieki zgodnego z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej. Wszyscy włączeni pacjenci będą intensywnie monitorowani zgodnie ze standardowymi procedurami medycyny intensywnej terapii, a wszelkie podejrzewane zdarzenia niepożądane związane z protokołem zostaną zgłoszone komitetowi sterującemu, radzie ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych, innym uczestniczącym ośrodkom i właściwym organom. W przypadku zdarzenia niepożądanego wykraczającego poza podejrzewane zdarzenia niepożądane związane z protokołem rada ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych będzie miała dostęp do wszystkich wyników badania i podejmie odpowiednie rozważania dotyczące odpowiedniości wielkości próby, wydajności i jakości systemu gromadzenia danych oraz ma prawo do przerwać próbę ze względów bezpieczeństwa lub daremności.

Etyka i rozpowszechnianie Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, Deklaracją Helsińską (1964) oraz późniejszymi poprawkami i aktualizacjami (Fortaleza, Brazylia, październik 2013). Ponadto badacz jest odpowiedzialny za zapewnienie, że badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wymogami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Zatwierdzenie etyki badań Cały protokół badania, w tym materiały informacyjne dla pacjentów i moduły dotyczące świadomej zgody, zostały zatwierdzone przez Komisję Etyki Włoskiego Narodowego Instytutu Chorób Zakaźnych (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani - IRCCS).

Badanie nie rozpocznie się przed uzyskaniem pozytywnej opinii KE, zezwolenia właściwego organu oraz wszelkich innych zezwoleń wymaganych przez lokalne przepisy. Każdy zamiar modyfikacji jakiegokolwiek elementu oryginalnego protokołu po pierwszym zatwierdzeniu zostanie niezwłocznie zgłoszony do Komisji Etyki i będzie zastosowany dopiero po jej pisemnym upoważnieniu. Badacz/sponsor będzie odpowiedzialny za przedłożenie Komisji Etyki wszelkich poprawek do protokołu.

Zgoda i poufność Przed włączeniem do badania świadomi pacjenci muszą zostać poinformowani o celu i procedurach klinicznych wymaganych protokołem. Badacze wyjaśnią cel, ryzyko i korzyści związane z udziałem w badaniu. Ponadto pacjent zostanie poinformowany o jego prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez wyjaśnienia i bez utraty prawa do przyszłej opieki medycznej. Jeżeli pacjent nie będzie w stanie zrozumieć lub wyrazić zgody (z powodu pogorszenia stanu neurologicznego), dopuszczalne są następujące opcje zgody: (i) zgoda a priori przedstawiciela prawnego (ii) zgoda przedstawiciela prawnego wyrażona z opóźnieniem; (iii) Opóźniona zgoda pacjenta; (iv) zrzeczenie się zgody; (v) zgoda udzielona przez komisję etyczną lub inny organ prawny. Jakie opcje są dostępne w poszczególnych uczestniczących witrynach, zostaną określone przez odpowiednią komisję etyczną i będą podlegać obowiązującym przepisom prawa. Podejście do pacjentów niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody przed włączeniem do badania będzie polegało na rozważeniu, czy uczestnictwo leży w najlepszym interesie każdego pacjenta i jak tylko będzie to praktyczne i rozsądne, zasięgnięcie porady osób zainteresowanych stanem pacjenta dobrobyt (np. członka rodziny) w celu ustalenia, czy udział w badaniu jest zgodny z życzeniem pacjenta. Wszyscy uczestnicy, którzy wyzdrowieją w wystarczającym stopniu, będą mieli możliwość wyrażenia świadomej zgody na dalszy udział w badaniu oraz na wykorzystanie danych zebranych na potrzeby badania. Każdy pacjent może opuścić protokół badania na dowolnym etapie badania i może zażądać cofnięcia zgody, a co za tym idzie usunięcia wszystkich swoich danych z bazy danych. W celu spełnienia wymogów prawnych dotyczących prywatności i przetwarzania wrażliwych danych osobowych, Dekret z mocą ustawy 30.06.2003 n. 196 w sprawie ochrony danych osobowych oraz Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych, i uchylenia dyrektywy 95/46/WE (ogólne rozporządzenie o ochronie danych), każdy pacjent otrzyma ulotkę informacyjną dotyczącą badania, w którym bierze udział oraz zostanie poproszony o podpisanie zgody na przetwarzanie danych osobowych. Dane dotyczące danych osobowych i prywatnych, w tym dane sensowne, będą traktowane zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi ochrony danych; pacjenci będą identyfikowani systemem kodowania, a dane rejestrowane w formie anonimowej. Zebrane dane będą przetwarzane przez Badacza wyłącznie w celu spełnienia wymagań niniejszego badania oraz w formie anonimowej agregowane w bazie danych badania z danymi uzyskanymi od innych pacjentów uczestniczących wyłącznie na podstawie zakończenia badania i osiągnięcia celów . Uzyskane dane nie zostaną ujawnione, chyba że w ściśle anonimowej i zagregowanej formie.

Bezpośredni dostęp do oryginalnej dokumentacji medycznej może być wymagany wyłącznie przez zlecenie DMC badania i będzie dostępny dla PI, jego pełnomocnika do monitorowania przebiegu badania, KE lub organów regulacyjnych, takich jak personel Włoskie Ministerstwo Zdrowia i Włoska Agencja Leków (AIFA) w celu sprawdzenia, czy informacje wprowadzone do dokumentów badania są prawidłowe i czy przestrzegane są metody gwarantujące prywatność i poufność danych. Takie czynności weryfikacyjne będą zawsze przeprowadzane pod nadzorem SC, wykonywane profesjonalnie i w celu zagwarantowania prywatności podmiotu.

Polityka rozpowszechniania The Circ. min. Sanepid nr 6 z dnia 09.02.2002 r. zobowiązuje każdego badacza, który otrzyma jakiekolwiek wyniki będące przedmiotem zainteresowania zdrowia publicznego, do opublikowania wyników w ciągu 12 miesięcy od zakończenia badania. Wszyscy pacjenci dobrowolnie zgodzą się lub nie wyrażą zgody na udział w badaniu w przekonaniu, że wyniki będą przydatne do poszerzenia wiedzy o ich patologiach, dla korzyści zdrowotnych ich samych lub innych pacjentów. Aby uszanować ich wolę oraz w interesie rzetelnych badań klinicznych, badacze zgadzają się co do potrzeby zapewnienia szerokiej publikacji i rozpowszechnienia ich wyników w spójny i odpowiedzialny sposób, na ich odpowiedzialność. Koordynator badania jest oficjalnym właścicielem danych. Komitet sterujący ma prawo prezentować metody i wyniki badań na publicznych sympozjach i konferencjach. Główne publikacje z procesu będą wydane w imieniu Śledczych z pełnym uznaniem wszystkich współpracujących Śledczych i instytucji.