Steroidi ed eparina non frazionata in pazienti critici con polmonite da infezione da COVID-19 (STAUNCH-19)

Razionale È molto probabile che le manifestazioni più gravi di COVID-19 possano essere collegate a un'eccessiva e aberrante risposta immunitaria iperinfiammatoria dell'ospite insieme a squilibri protrombotici del sistema emostatico, due processi che si rafforzano a vicenda.

Gli steroidi esercitano una potente attività antinfiammatoria inibendo lo stravaso dei leucociti, la funzione dei macrofagi e delle cellule presentanti l'antigene, la produzione di TNF alfa, interleuchina-1 e ossido nitrico. Un rapporto cinese su 201 pazienti con polmonite da COVID-19 ha evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza di oltre il 15% tra i pazienti con ARDS che hanno ricevuto metilprednisolone rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto.

È stato dimostrato che l'uso di eparina a basso peso molecolare (LMWH) o di eparina non frazionata (UFH) a dosi profilattiche è associato a una riduzione di 28 giorni nei pazienti più gravi con punteggio di coagulopatia indotta da sepsi (SIC) ≥4 (40,0% vs 64,2%, P=0,029), o D-dimero > 6 volte il limite superiore della norma (32,8% vs 52,4%, P=0,017). Questa scoperta concorda con le già descritte proprietà immunomodulatorie e l'azione protettiva del glicocalice dallo spargimento mostrata dall'eparina. Nonostante la plausibilità biologica, non sono disponibili prove valide sull'efficacia e la sicurezza dell'eparina nei pazienti con sepsi e devono essere affrontate molte questioni relative ai tempi, ai dosaggi e ai programmi di somministrazione corretti dei farmaci anticoagulanti.

Mirare alle risposte infiammatorie insieme alla prevenzione della trombosi può essere un'opzione terapeutica promettente per migliorare i risultati nei pazienti con COVID-19.

Obiettivo dello studio L'obiettivo primario è valutare l'ipotesi che una terapia aggiuntiva con steroidi ed eparina non frazionata o con steroidi ed eparina a peso molecolare (LMWH) sia più efficace nel ridurre la mortalità per qualsiasi causa nei pazienti critici con polmonite da infezione da COVID-19 rispetto alla sola eparina a basso peso molecolare (LMWH). La mortalità sarà misurata a 28 giorni. Un possibile risultato che mostra l'efficacia del trattamento composito nel ridurre il tasso di mortalità tra i pazienti in condizioni critiche con polmonite da infezione da COVID-19 porterà a una revisione dell'attuale approccio clinico a questa malattia.

Contesto dello studio Lo studio coinvolgerà 8 Unità di Terapia Intensiva accademiche e non accademiche italiane. Il reclutamento di 210 partecipanti sarà completato in circa 10 mesi.

Interventi I pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione verranno assegnati in modo casuale a un gruppo EBPM (Gruppo 1), EBPM + steroidi (Gruppo 2) o UFH + steroidi (Gruppo 3). Lo studio è concepito come open-label: i pazienti e tutto il personale sanitario saranno a conoscenza del gruppo assegnato. I trattamenti verranno avviati il ​​prima possibile dopo la randomizzazione (tempo massimo consentito di inizio 12 ore dopo la randomizzazione). In entrambi i gruppi, prima dell'arruolamento nello studio sarà consentita la somministrazione di steroidi a basso dosaggio per il trattamento dell'ARDS (massimo 320 mg di Metilprednisolone al giorno per un massimo di 2 giorni).

• Gruppo EBPM (gruppo 1): ai pazienti di questo gruppo verrà somministrata enoxaparina alla dose profilattica standard.
• Gruppo LMWH + steroidi (gruppo 2): i pazienti in questo gruppo riceveranno enoxaparina alla dose profilattica standard e metilprednisolone.
• Gruppo UFH + steroidi (gruppo 3): i pazienti in questo gruppo riceveranno eparina non frazionata a dosaggi terapeutici e metilprednisolone.

L'eparina non frazionata verrà somministrata per via endovenosa nel gruppo UFH + steroidi a dosi terapeutiche. L'infusione verrà avviata a una velocità di infusione di 18 UI/kg/ora e quindi modificata per raggiungere il rapporto APTT nell'intervallo 1,5-2,0. L'aPTT sarà controllato periodicamente ad intervalli non superiori alle 12 ore. Il trattamento con eparina non frazionata sarà somministrato fino alla dimissione dall'ICU. Dopo la dimissione dall'UTI la terapia anticoagulante può essere interrotta o commutata alla profilassi con EBPM nel reparto di destinazione fino al giudizio clinico del medico curante.

L'enoxaparina verrà somministrata sia nel gruppo LMWH che nel gruppo LMWH + steroidi alla dose profilattica standard (ovvero 4000 UI una volta al giorno, aumentata a 6000 UI una volta al giorno per i pazienti con peso superiore a 90 kg). Il trattamento verrà somministrato per via sottocutanea quotidianamente fino alla dimissione dall'ICU. Dopo la dimissione dalla terapia intensiva può essere proseguita o interrotta nel reparto di destinazione fino al giudizio clinico del medico curante.

Il metilprednisolone sarà somministrato sia nel gruppo LMWH + steroidi che nel gruppo UHF + steroidi per via endovenosa con un bolo iniziale di 0,5 mg/kg seguito dalla somministrazione di 0,5 mg/kg 4 volte al giorno per 7 giorni, 0,5 mg/kg 3 volte al giorno dal giorno 8 al giorno 10, 0,5 mg/kg 2 volte al giorno nei giorni 11 e 12 e 0,5 mg/kg una volta al giorno nei giorni 13 e 14.

Farmaci concomitanti: a seconda del loro stato clinico, i pazienti saranno trattati secondo i principi della Buona Pratica Clinica e del giudizio clinico del medico curante. Nessun'altra terapia o trattamento farmacologico sarà influenzato dal protocollo di studio. Non ci sono restrizioni ai trattamenti concomitanti forniti ai pazienti in questo studio. Verranno registrati tutti i farmaci e i trattamenti concomitanti rilevanti assunti o somministrati nelle 24 ore precedenti lo screening e durante il periodo di studio. Su giudizio clinico dei medici curanti, i pazienti possono ricevere la somministrazione di salvataggio di steroidi ad alte dosi o farmaci immunomodulatori. Verranno registrati la necessità e la tempistica della somministrazione dei trattamenti di soccorso.

Criteri per l'interruzione o la modifica degli interventi assegnati: la durata della terapia in studio sarà fino alla dimissione dall'ICU per EBPM e UFH e 7 giorni per Metilprednisolone. I pazienti possono essere prematuramente interrotti dal protocollo di studio a discrezione dello Sperimentatore, qualora si verificasse qualsiasi effetto negativo (incluso un evento avverso o un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, giustifichi l'interruzione permanente del soggetto dell'assistenza diretta dal protocollo di studio) .

Raccolta dati e gestione Ogni paziente che soddisfi i criteri di inclusione sarà incluso e randomizzato nei tre gruppi. I dati dello studio saranno raccolti lungo l'intero periodo di studio in un apposito Case Report Form elettronico (eCRF). L'eCRF sarà fornito dal comitato direttivo con opzioni adeguate per ridurre al minimo gli errori di immissione dei dati: il foglio dati incorporerà intervalli di valori fissi non modificabili (per variabili continue) e un sistema di codifica predefinito (per variabili binarie o categoriali). L'inserimento dei dati sarà eseguito e ricontrollato da un ricercatore dedicato in ciascun centro; al fine di limitare gli errori di raccolta, il 10% di tutte le registrazioni verrà ricontrollato in modo casuale dal PI di ciascun centro partecipante. La raccolta dei dati sarà inoltre verificata da un Monitor Clinico, tramite telefonate come concordato con gli investigatori. Il monitor dello studio sarà responsabile dell'esecuzione del monitoraggio in conformità con le linee guida di buona pratica clinica (GCP). I ricercatori concorderanno sul monitoraggio delle telefonate per valutare l'avanzamento dello studio, verificare l'aderenza al protocollo, verificare l'eleggibilità dei pazienti, l'accuratezza e la completezza della eCRF, verificare la correlazione tra i dati riportati nella eCRF e quelli registrati nella documenti ospedalieri (cartelle sanitarie, anagrafiche pazienti, ecc.), controllare la corretta segnalazione di eventi avversi, verificare che le valutazioni pianificate e la documentazione dello studio siano correttamente conservate e gestite. I dati saranno raccolti e archiviati su supporti hardware in ogni centro partecipante e inviati al centro coordinatore al termine dello studio e protetti da password per evitare modifiche o cancellazioni involontarie. Ogni centro satellite comunicherà mensilmente e riporterà via e-mail con il centro coordinatore il numero di pazienti reclutati, eventuali dati mancanti o visite mancanti o qualsiasi tipo di problema correlato alla raccolta dei dati. I dati relativi allo studio saranno conservati per eventuali ulteriori analisi o scopi di studio per 10 anni dopo la fine dello studio. Tutti i dati relativi ai pazienti inclusi saranno estrapolati dalla documentazione clinica e registrati in una eCRF da ricercatore adeguatamente formato.

Le informazioni demografiche (sesso, età) e le comorbilità, saranno registrate all'inclusione, la gravità della malattia critica (quantificata dal Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) sarà calcolata dai dati delle prime 24 ore di degenza in terapia intensiva . Durante la durata dello studio i parametri clinici e di laboratorio saranno valutati e registrati seguendo la sequenza temporale programmata: punteggio SOFA e suoi componenti, segni vitali come pressione arteriosa media (MAP), frequenza cardiaca (HR), frequenza respiratoria (RR), temperatura sistemica, diuresi, bilancio idrico, dati da test di laboratorio di routine come emoglobina, conta piastrinica, conta dei globuli bianchi, troponina, parametri della coagulazione (INR, PT, aPTT), parametri della funzionalità epatica e renale (AST, ALT, bilirubina, creatinina), frazione inspirata di ossigeno, risultati dell'emogasanalisi (BGA), modalità di ventilazione, necessità di terapia aggiuntiva per ARDS (es. posizione prona, ossido nitrico, ECMO), conta delle cellule del sangue, proteina C-reattiva (PCR), procalcitonina (PCT), interleuchina-6 (IL-6), titoli delle immunoglobuline (IgG, IgM, IgA), presenza di (da 48 ore dopo il ricovero in terapia intensiva) infezioni del sangue, delle vie respiratorie e delle vie urinarie e dei microrganismi implicati, riattivazione delle infezioni virali (titoli CMV-DNA). Altri parametri registrati includeranno durata e modalità del supporto ventilatorio in giorni, durata e tipo di terapia antivirale, antibiotica e antimicotica in giorni, necessità di farmaci vasoattivi, uso di farmaci immunomodulatori o altro trattamento aggiuntivo per la polmonite da COVID-19. Come banca del sangue per eventuali ulteriori indagini biochimiche (ad es. titoli di citochine, diversi biomarcatori), per ogni paziente che verrà incluso nello studio verrà raccolto un campione di sangue di circa 6 ml al basale, giorno 7 e 28 o alla dimissione dall'ICU e conservato, dopo centrifugazione, a -70°C in il laboratorio locale di ciascun sito.

Metodi per l'analisi statistica Tutti i pazienti arruolati nello studio verranno inseriti nel set di analisi completo indipendentemente dal tempo di trattamento. L'intenzione di trattare la popolazione sarà considerata per l'analisi primaria. Verrà eseguita un'analisi statistica descrittiva per descrivere ogni variabile rilevante. In generale, i dati categorici verranno presentati utilizzando conteggi e percentuali, mentre le variabili continue verranno presentate utilizzando il numero di pazienti, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo. I denominatori per il calcolo delle percentuali saranno presi come il numero di risposte non mancanti nella popolazione di analisi specificata e nel gruppo di trattamento, se non diversamente specificato, e le percentuali saranno arrotondate a un decimale. Minimi e massimi saranno generalmente riportati con lo stesso livello di accuratezza dei dati grezzi; medie, mediane e deviazioni standard saranno presentate con un'ulteriore cifra decimale; gli errori standard (se presentati) saranno presentati con 2 cifre decimali in più rispetto ai dati grezzi. L'intervallo di confidenza al 97,5% sarà calcolato per l'outcome primario e per quelli secondari rilevanti. Verranno elencati tutti i dati registrati nella CRF. Verranno riassunte la distribuzione del punteggio SAPSII e SOFA (totale e per singolo organo) al momento del ricovero, la distribuzione del rapporto P/F al basale e al giorno 3, la distribuzione del rapporto P/F dei biomarcatori PCR, PCT e IL-6 al basale e al giorno 3 . Il confronto tra il gruppo 1. LMHW + steroidi e il gruppo LMWH 2. Il gruppo UHF + steroidi e il gruppo LMWH con esiti binari verrà eseguito utilizzando i rischi relativi (RR), mentre per i dati continui verrà utilizzata la differenza delle medie (DM) . I confronti che coinvolgono i dati del tempo all'evento saranno visualizzati utilizzando le curve di sopravvivenza di Kaplan-Maier e riassunti dagli Hazard Ratio (HR). Tutte le misure di associazione saranno presentate con i loro intervalli di confidenza. Un risultato sarà considerato statisticamente significativo se i suoi valori p saranno inferiori a 0,025 (2,5%). Le analisi saranno effettuate utilizzando il software STATA. Poiché lo studio non è stato dimensionato per valutare la differenza tra il gruppo LMHW + steroidi e il gruppo UHF + steroidi, i risultati ottenuti da questo confronto saranno riportati e interpretati con cautela. Le analisi principali non terranno conto dei fattori di stratificazione.

Monitoraggio dei dati Prima dell'arruolamento dei pazienti verrà istituito un Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB), composto da 2 esperti nella ricerca clinica in terapia intensiva e 1 biostatistico. La Carta del DSMB sarà preparata dal comitato direttivo e firmata dai membri del DSMB prima dell'inizio del processo. Il DSMB avrà accesso a tutti i risultati e farà le opportune considerazioni circa l'adeguatezza della dimensione del campione, l'efficienza e la qualità del sistema di raccolta dei dati, l'eventuale occorrenza di sospetto evento avverso correlato al protocollo. Il DSMB ha il diritto di interrompere il processo per motivi di sicurezza.

Analisi ad interim Considerando un approccio statistico basato su due fasi, dopo la randomizzazione di 90 pazienti (50% della dimensione del campione) è prevista un'analisi ad interim con il duplice obiettivo di monitorare la sicurezza e verificare l'accuratezza delle ipotesi fatte per la stima della dimensione del campione in merito il tasso di eventi dell'endpoint primario in relazione al beneficio di sopravvivenza previsto. Con l'analisi ad interim potremo valutare se esiste una sostanziale superiorità di un trattamento. I risultati ottenuti saranno valutati dal DSMB e dal comitato direttivo e, in caso di differenze significative nella sopravvivenza tra i gruppi, tutti i pazienti passeranno al trattamento più promettente.

Danni Tutti i pazienti, indipendentemente dall'inclusione nello studio e nel gruppo di randomizzazione, beneficeranno del miglior standard di cura seguendo i principi della Buona Pratica Clinica. Tutti i pazienti inclusi saranno monitorati intensamente seguendo le procedure standard della medicina di terapia intensiva e qualsiasi sospetto evento avverso correlato al protocollo sarà segnalato al comitato direttivo, al comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati, agli altri centri partecipanti e alle autorità competenti. In Al di là del sospetto evento avverso correlato al protocollo, il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati avrà accesso a tutti i risultati dello studio e farà le opportune considerazioni sull'adeguatezza della dimensione del campione, l'efficienza e la qualità del sistema di raccolta dei dati e ha il diritto di interrompere il processo per motivi di sicurezza o futilità.

Etica e diffusione Lo studio sarà condotto in linea con il protocollo, la Dichiarazione di Helsinki (1964) e successive modifiche e aggiornamenti (Fortaleza, Brasile, ottobre 2013). Inoltre, è responsabilità dello sperimentatore garantire che lo studio sarà condotto in linea con i requisiti della buona pratica clinica (GCP) e i requisiti normativi applicabili.

Approvazione etica della ricerca L'intero protocollo dello studio, compreso il materiale informativo per i pazienti ei moduli per il consenso informato, è stato approvato dal Comitato Etico dell'Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS.

Lo studio non avrà inizio prima di aver ottenuto il parere favorevole della CE, l'Autorizzazione dell'Autorità Competente e qualsiasi altra autorizzazione richiesta dalla normativa locale. Ogni intenzione di modificare qualsiasi elemento del protocollo originario dopo la prima approvazione sarà tempestivamente comunicata al Comitato Etico e troverà applicazione solo dopo sua autorizzazione scritta. Lo sperimentatore/sponsor sarà responsabile di sottoporre al Comitato Etico eventuali modifiche al protocollo.

Consenso e riservatezza Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti coscienti devono essere informati delle finalità e delle procedure cliniche previste dal protocollo. Gli investigatori spiegheranno lo scopo, i rischi e i benefici associati alla partecipazione allo studio. Inoltre, il paziente sarà informato del suo diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza spiegazioni e senza perdere il diritto a future cure mediche. Se il paziente non sarà in grado di comprendere o di dare il proprio consenso (a causa dello stato neurologico compromesso), sono accettabili le seguenti opzioni di consenso: (i) consenso a priori da parte di un rappresentante legale (ii) consenso ritardato da parte di un rappresentante legale; (iii) Ritardato consenso da parte del paziente; (iv) rinuncia al consenso; (v) consenso fornito da un comitato etico o altra autorità legale. Le opzioni disponibili presso i singoli siti partecipanti saranno determinate dal comitato etico competente e soggette alle leggi applicabili. L'approccio ai pazienti che non sono in grado di fornire un consenso informato prima dell'arruolamento sarà quello di considerare se la partecipazione è nel migliore interesse di ogni singolo paziente e non appena sarà pratico e ragionevole farlo, chiedere il parere delle persone interessate al paziente benessere (es. familiare) per stabilire che la partecipazione allo studio è coerente con i desideri del paziente. A tutti i partecipanti che si riprendono sufficientemente verrà data l'opportunità di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio in corso e per l'uso dei dati raccolti per lo studio. Ogni paziente è libero di abbandonare il protocollo dello studio in qualsiasi stato dello studio e può chiedere di ritirare il proprio consenso e, conseguentemente, di chiedere l'eliminazione di tutti i propri dati dal database. Al fine di ottemperare agli obblighi di legge in materia di privacy e trattamento dei dati personali sensibili, il Decreto Legislativo 30/06/2003 n. 196 sulla protezione dei dati personali e Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo e del Consiglio, del 27 aprile 2016, relativo alla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati, e che abroga la direttiva 95/46/CE (Regolamento generale sulla protezione dei dati), a ciascun paziente verrà consegnata una scheda informativa sullo studio a cui partecipa e verrà chiesto di firmare il consenso al trattamento dei dati personali. I dati relativi alle informazioni personali e private, inclusi i dati sensibili, saranno trattati nel rispetto della normativa vigente in materia di protezione dei dati; i pazienti saranno identificati con un sistema di codifica e i dati registrati in forma anonima. I dati raccolti saranno trattati dallo Sperimentatore ai soli fini di adempiere ai requisiti del presente studio, e in forma anonima, aggregati nel database dello studio con i dati ottenuti dagli altri pazienti partecipanti, esclusivamente sulla base della finalizzazione dello studio e del raggiungimento degli obiettivi . I dati acquisiti non saranno oggetto di diffusione se non in forma rigorosamente anonima ed aggregata.

L'accesso diretto alla cartella clinica originale potrà essere richiesto solo commissionando il DMC dello studio e sarà accessibile dal PI, suo delegato al monitoraggio sullo svolgimento della sperimentazione, dalla CE o dalle Autorità regolatorie, quali il personale della Ministero della Salute Italiano e Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per verificare che le informazioni inserite nei documenti dello studio siano corrette e siano rispettate modalità che garantiscano la privacy e la riservatezza dei dati. Tali attività di verifica saranno sempre svolte sotto la supervisione dell'OdV, eseguite in modo professionale ea garanzia della privacy dell'interessato.

Politica di diffusione La Circ. min. Sanità n. 6 del 09/02/2002 obbliga ogni ricercatore che ottenga risultati di interesse per la salute pubblica, a pubblicare i risultati entro 12 mesi dalla fine dello studio. Tutti i pazienti accetteranno o meno liberamente di partecipare allo studio nella convinzione che i risultati saranno utili per migliorare la conoscenza delle loro patologie, a beneficio della salute di se stessi o di altri pazienti. Per rispetto della loro volontà e nel massimo interesse di un'onesta ricerca clinica, i ricercatori concordano sulla necessità di assicurare l'ampia pubblicazione e diffusione dei loro risultati in modo coerente e responsabile sotto la loro responsabilità. Il coordinatore dello studio è il proprietario ufficiale dei dati. Il comitato direttivo ha il diritto di presentare metodi e risultati dello studio a simposi e conferenze pubbliche. Le principali pubblicazioni del processo saranno a nome degli Investigatori con pieno merito assegnato a tutti gli investigatori e le istituzioni che collaborano.