Steroider och ofraktionerat heparin hos kritiskt sjuka patienter med lunginflammation från covid-19-infektion (STAUNCH-19)

Bakgrund Det är mycket troligt att de allvarligaste manifestationerna av covid-19 kan vara kopplade till ett överdrivet och avvikande hyperinflammatoriskt värdimmunsvar tillsammans med protrombotiska störningar av det hemostatiska systemet, två processer som ömsesidigt förstärker.

Steroider utövar potent antiinflammatorisk aktivitet genom hämning av extravasation av leukocyter, funktion av makrofager och antigenpresenterande celler, produktion av TNF alfa, interleukin-1 och kväveoxid. En kinesisk rapport om 201 patienter med covid-19-lunginflammation pekade på en överlevnadsfördel på mer än 15 % bland patienter med ARDS som fick metylprednisolon jämfört med de som inte gjorde det.

Användning av lågmolekylärt heparin (LMWH) eller ofraktionerat heparin (UFH) i profylaktiska doser har visats vara associerat med minskade 28 dagar hos mer allvarliga patienter med sepsisinducerad koagulopati (SIC) poäng ≥4 (40,0 %) vs 64,2%, P=0,029), eller D-dimer > 6 gånger övre normalgräns (32,8% vs 52,4%, P=0,017). Detta fynd överensstämmer med de redan beskrivna immunmodulerande egenskaperna och den skyddande effekten av glykokalyx från utsöndring som uppvisas av heparin. Trots den biologiska plausibiliteten finns inga bra bevis tillgängliga på effektiviteten och säkerheten av heparin på sepsispatienter, och många frågor måste lösas när det gäller rätt tidpunkt, doseringar och administreringsscheman för antikoagulerande läkemedel.

Att rikta in sig på inflammatoriska svar tillsammans med förebyggande av trombos kan vara ett lovande terapeutiskt alternativ för att förbättra resultaten hos patienter med covid-19.

Studiemål Det primära målet är att bedöma hypotesen att en tilläggsbehandling med steroider och ofraktionerat heparin eller med steroider och molekylviktsheparin (LMWH) är mer effektiva för att minska dödligheten av alla orsaker hos kritiskt sjuka patienter med lunginflammation från COVID-19-infektion jämfört med enbart heparin med låg molekylvikt (LMWH). Dödligheten kommer att mätas vid 28 dagar. Ett möjligt resultat som visar effekten av den sammansatta behandlingen för att minska dödligheten bland kritiskt sjuka patienter med lunginflammation från COVID-19-infektion kommer att leda till en revidering av den nuvarande kliniska metoden för denna sjukdom.

Studiemiljö Studien kommer att involvera 8 italienska akademiska och icke-akademiska intensivvårdsenheter. Rekryteringen av 210 deltagare kommer att slutföras på cirka 10 månader.

Interventioner Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier och inga uteslutningskriterier kommer att slumpmässigt tilldelas en LMWH-grupp (Grupp 1), LMWH+steroider (grupp 2) eller UFH+steroidgrupp (Grupp 3). Studien är tänkt som öppen: patienterna och all vårdpersonal kommer att känna till den tilldelade gruppen. Behandlingarna kommer att inledas så snart som möjligt efter randomisering (maximal tillåten starttid 12 timmar efter randomisering). I båda grupperna kommer det att tillåtas administrering av lågdoser av steroider för ARDS-behandling före inskrivning i studien (maximalt 320 mg Metilprednisolon per dag i högst 2 dagar).

• LMWH-grupp (grupp 1): Patienter i denna grupp kommer att administreras enoxaparin i profylaktisk standarddos.
• LMWH + steroider grupp (grupp 2): Patienter i denna grupp kommer att få enoxaparin i standardprofylaktisk dos och metylprednisolon.
• UFH + steroidgrupp (grupp 3): Patienter i denna grupp kommer att få ofraktionerat heparin i terapeutiska doser och metylprednisolon.

Ofraktionerat heparin kommer att administreras intravenöst i UFH + steroidgrupp i terapeutiska doser. Infusionen startas med en infusionshastighet på 18 IE/kg/timme och modifieras sedan för att uppnå APTT-förhållandet i intervallet 1,5-2,0. aPTT kommer att kontrolleras regelbundet med intervaller som inte är längre än 12 timmar. Behandlingen med ofraktionerat heparin kommer att administreras fram till ICU-utskrivning. Efter ICU-utskrivning kan antikoagulantiabehandling avbrytas eller övergå till profylax med LMWH på destinationsavdelningen upp till klinisk bedömning av den behandlande läkaren.

Enoxaparin kommer att administreras i både LMWH-gruppen och LMWH+-steroidgruppen i standardprofylaktisk dos (dvs. 4000 UI en gång per dag, ökad till 6000 UI en gång om dagen för patienter som väger mer än 90 kg). Behandlingen kommer att ges subkutant dagligen fram till ICU-utskrivning. Efter ICU-utskrivning kan det fortsätta eller avbrytas på destinationsavdelningen upp till klinisk bedömning av den behandlande läkaren.

Metylprednisolon kommer att administreras i både LMWH + steroidgruppen och UHF + steroidgruppen intravenöst med en initial bolus på 0,5 mg/kg följt av administrering av 0,5 mg/kg 4 gånger dagligen i 7 dagar, 0,5 mg/kg 3 gånger dagligen från dag 8 till dag 10, 0,5 mg/kg 2 gånger dagligen dag 11 och 12 och 0,5 mg/kg en gång dagligen dag 13 och 14.

Samtidig medicinering: Beroende på deras kliniska status kommer patienter att behandlas enligt principerna för god klinisk praxis och den behandlande läkarens kliniska bedömning. Ingen annan farmakologisk terapi eller behandling kommer att påverkas av studieprotokollet. Det finns inga begränsningar för samtidig behandling som ges till patienter i denna studie. Alla relevanta samtidiga mediciner och behandlingar som tas eller administreras under 24 timmar före screening och under studieperioden kommer att registreras. Efter klinisk bedömning av de behandlande läkarna kan patienterna få räddningsadministrering av högdossteroider eller immunmodulerande läkemedel. Behov och tidpunkt för administrering av räddningsbehandlingar kommer att registreras.

Kriterier för att avbryta eller ändra tilldelade interventioner: Studieterapins varaktighet kommer att vara tills ICU-utskrivning för LMWH och UFH och 7 dagar för metylprednisolon. Patienter kan avbrytas i förtid från studieprotokollet efter utredarens gottfinnande om någon ogynnsam effekt skulle uppstå (inklusive en AE eller kliniskt signifikant laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, motiverar patientens permanenta avbrytande av studieprotokollriktad vård) .

Datainsamling och hantering Varje patient som uppfyller inklusionskriterierna kommer att inkluderas och randomiseras i de tre grupperna. Studiedata kommer att samlas in under hela studieperioden i ett särskilt elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). eCRF kommer att tillhandahållas av styrkommittén med lämpliga alternativ för att minimera datainmatningsfel: databladet kommer att innehålla fasta värdeintervall som inte kan ändras (för kontinuerliga variabler) och fördefinierade kodsystem (för binära eller kategoriska variabler). Datainmatning kommer att utföras och dubbelkontrolleras av en dedikerad forskare i varje centrum; För att begränsa insamlingsfel kommer 10 % av alla poster att kontrolleras slumpmässigt från PI i varje deltagande centrum. Datainsamlingen kommer också att kontrolleras av en klinisk monitor, genom telefonsamtal enligt överenskommelse med utredarna. Studieövervakaren kommer att ansvara för att utföra övervakningen i enlighet med riktlinjer för god klinisk praxis (GCP). Utredarna kommer överens om att övervaka telefonsamtal för att bedöma studiens framsteg, verifiera att protokollet följs, kontrollera att patienterna är berättigade, eCRF:s noggrannhet och fullständighet, kontrollera korrelationen mellan data som rapporterats i eCRF och de som registrerats i eCRF. sjukhusdokument (journaler, patientregister etc.), kontrollera att rapportering av biverkningar är korrekt, verifiera att planerade utvärderingar och dokumentation av studien lagras och hanteras korrekt. Data kommer att samlas in och lagras på hårdvarustöd i varje deltagarecenter och skickas till koordineringscentret i slutet av studien och skyddas med lösenord för att förhindra oavsiktliga ändringar eller radering. Varje satellitcenter kommer månadsvis att kommunicera och rapportera via e-post med det koordinerande centret om antalet rekryterade patienter, eventuella saknade data eller uteblivna besök eller någon form av problem kopplat till datainsamling. Data relaterade till studien kommer att lagras för eventuell ytterligare analys eller studieändamål i 10 år efter studiens slut. All data om de inkluderade patienterna kommer att extrapoleras från den kliniska dokumentationen och registreras i en eCRF från adekvat utbildad forskare.

Demografisk information (kön, ålder) och komorbiditeter kommer att registreras vid inkluderingen, svårighetsgraden av kritisk sjukdom (kvantifierad av Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) kommer att beräknas av data från de första 24 timmarna av intensivvårdsvistelsen . Under studiens varaktighet kommer kliniska parametrar och laboratorieparametrar att utvärderas och registreras enligt den schemalagda tidslinjen: SOFA-poäng och dess komponenter, vitala tecken som medelartärtryck (MAP), hjärtfrekvens (HR), andningsfrekvens (RR), systemisk temperatur, diures, vätskebalans, data från rutinmässiga laboratorietester såsom hemoglobin, antal blodplättar, antal vita blodkroppar, troponin, koagulativa parametrar (INR, PT, aPTT), parametrar för lever- och njurfunktion (AST, ALT, bilirubin, kreatinin), syreinspirerad fraktion, blodgasanalysresultat (BGA), ventilationsläge, behov av tilläggsbehandling för ARDS (dvs. bukläge, kväveoxid, ECMO), antal blodkroppar, C-reaktivt protein (PCR), prokalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6), immunglobulintitrar (IgG, IgM, IgA), förekomst av ICU-förvärvade (från 48 timmar efter intensivvårdsinläggning) blod, luftvägs- och urinvägsinfektion och de inblandade mikroorganismerna, reaktivering av virusinfektioner (CMV-DNA-titrar). Andra registrerade parametrar kommer att inkludera varaktighet och sätt för andningsstöd i dagar, varaktighet och typ av antiviral, antibiotika- och svampdödande behandling i dagar, behov av vasoaktiva läkemedel, användning av immunmodulerande läkemedel eller annan tilläggsbehandling för covid-19 lunginflammation. Som en blodbank för eventuella ytterligare biokemiska undersökningar (t.ex. cytokintitrar, olika biomarkörer), för varje patient som kommer att inkluderas i studien kommer ett blodprov på cirka 6 ml att samlas in vid baslinjen, dag 7 och 28 eller vid utskrivning på intensivvårdsavdelningen och förvaras, efter centrifugering, vid -70°C i det lokala laboratoriet på varje plats.

Metoder för statistisk analys Alla patienter som ingår i studien kommer att ingå i hela analysuppsättningen oberoende av hans/hennes behandlingstid. Avsikten att behandla populationen kommer att övervägas för primär analys. En deskriptiv statistisk analys kommer att utföras för att beskriva varje relevant variabel. I allmänhet kommer kategoriska data att presenteras med räkningar och procentsatser, medan kontinuerliga variabler kommer att presenteras med hjälp av antalet patienter, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum. Nämnare för beräkning av procentsatser kommer att tas som antalet icke-saknade svar i den angivna analyspopulationen och behandlingsgruppen om inte annat anges, och procentsatserna kommer att avrundas till en decimal. Minima och maxima kommer vanligtvis att rapporteras med samma noggrannhetsnivå som rådata; medelvärden, medianer och standardavvikelser kommer att presenteras med ytterligare en decimal; standardfel (om de presenteras) kommer att presenteras med 2 decimaler mer än rådata. 97,5 % konfidensintervall kommer att beräknas för primära utfall och för relevanta sekundära. All data som registreras i CRF kommer att listas. Fördelning av SAPSII- och SOFA-poäng (totalt och för enstaka organ) vid intagning, P/F-kvotfördelning vid baslinjen och på dag 3, kommer biomarkörernas PCR, PCT och IL-6 P/F-kvotfördelning vid baslinjen och på dag 3 att sammanfattas . Jämförelsen mellan 1. LMHW + steroidgrupp och LMWH-grupp 2. UHF + steroidgrupp och LMWH-grupp med binära utfall kommer att utföras med hjälp av relativa risker (RRs), medan för kontinuerliga data kommer skillnaden mellan medelvärden (DMs) att användas . Jämförelser som involverar data om tid till händelse kommer att visas med hjälp av Kaplan-Maier överlevnadskurvor och sammanfattas med riskkvoter (HRs). Alla associationsmått kommer att presenteras med sina konfidensintervall. Ett resultat kommer att betraktas som statistiskt signifikant om dess p-värden kommer att vara mindre än 0,025 (2,5%). Analyserna kommer att utföras med hjälp av programvaran STATA. Eftersom studien inte har dimensionerats för att bedöma skillnaden mellan LMHW + steroider grupp och UHF + steroider grupp kommer resultaten från denna jämförelse att rapporteras och kommer att tolkas med försiktighet. Huvudanalyserna kommer inte att ta hänsyn till stratifieringsfaktorerna.

Dataövervakning En oberoende Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestående av 2 experter inom klinisk forskning inom intensivvård och 1biostatistik kommer att upprättas innan patientregistreringen. DSMB-stadgan kommer att utarbetas av styrkommittén och undertecknas av medlemmarna i DSMB innan rättegången börjar. DSMB kommer att ha tillgång till alla resultat och göra lämpliga överväganden om lämpligheten av urvalsstorleken, effektiviteten och kvaliteten på datainsamlingssystemet, eventuell förekomst av misstänkt protokollrelaterad biverkning. DSMB har rätt att stoppa rättegången av säkerhetsskäl.

Analyser ad interim Med tanke på ett statistiskt tillvägagångssätt baserat på två faser, planeras en interimsanalys efter randomisering av 90 patienter (50 % av urvalsstorleken) för det dubbla målet att övervaka säkerheten och verifiera riktigheten av de antaganden som gjorts för uppskattning av urvalsstorleken ang. den primära ändpunktshändelsefrekvensen i förhållande till den förväntade överlevnadsvinsten. Med interimsanalysen kommer vi att kunna utvärdera om det finns en väsentlig överlägsenhet av en behandling. De erhållna resultaten kommer att utvärderas av DSMB och av styrkommittén och, vid betydande skillnader i överlevnad mellan grupperna, kommer alla patienter att bytas till den mest lovande behandlingen.

Skador Alla patienter, oavsett inkludering i studien och randomiseringsgruppen, kommer att dra nytta av den bästa vårdstandarden enligt principerna för god klinisk praxis. Alla inkluderade patienter kommer att övervakas intensivt enligt standardprocedurerna för intensivvårdsmedicin och alla misstänkta protokollrelaterade biverkningar kommer att rapporteras till styrkommittén, datasäkerhets- och övervakningsnämnden, andra deltagande centra och behöriga myndigheter. Vid en misstänkt protokollrelaterad negativ händelse kommer datasäkerhets- och övervakningsnämnden att ha tillgång till alla resultat av försöket och göra lämpliga överväganden om lämpligheten av urvalsstorleken, effektiviteten och kvaliteten på datainsamlingssystemet och har rätt att stoppa rättegången av säkerhetsskäl eller meningslöshet.

Etik och spridning Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, Helsingforsdeklarationen (1964) och efterföljande ändringar och uppdateringar (Fortaleza, Brasilien, oktober 2013). Dessutom är det utredarens ansvar att se till att studien kommer att göras i linje med kraven i Good Clinical Practice (GCP) och tillämpliga regulatoriska krav.

Forskningsetisk godkännande Hela studieprotokollet, inklusive informativt material för patienterna och moduler för informerat samtycke, har godkänts av den etiska kommittén vid det italienska nationella institutet för infektionssjukdomar (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

Studien kommer inte att påbörjas innan man har inhämtat ett positivt yttrande från EG, behörig myndighets auktorisation och andra tillstånd som krävs enligt lokala bestämmelser. Varje avsikt att ändra någon del av det ursprungliga protokollet efter det första godkännandet kommer omedelbart att meddelas den etiska kommittén och kommer att tillämpas först efter dess skriftliga godkännande. Utredaren/sponsorn kommer att vara ansvarig för att lämna in eventuella ändringar av protokollet till Etikkommittén.

Samtycke och sekretess Innan de inkluderas i studien måste patienter som är medvetna informeras om syftet och de kliniska procedurer som krävs enligt protokollet. Utredarna kommer att förklara syftet, riskerna och fördelarna med deltagande i studien. Dessutom kommer patienter att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan förklaring och utan att förlora rätten till framtida medicinsk vård. Om patienten inte kommer att kunna förstå eller ge sitt samtycke (på grund av nedsatt neurologisk status), är följande samtyckesalternativ acceptabla: (i) A priori samtycke från en juridisk representant (ii) försenat samtycke från en juridisk representant; (iii) Försenat samtycke från patienten; (iv) avstående från samtycke; (v) samtycke från en etisk kommitté eller annan juridisk myndighet. Vilka alternativ som finns tillgängliga på enskilda deltagande webbplatser kommer att bestämmas av den relevanta etiska kommittén och omfattas av tillämplig lag. Tillvägagångssättet för patienter som inte kan ge ett informerat samtycke före inskrivningen kommer att vara att överväga om deltagande är i varje enskild patients intresse och så snart det är praktiskt och rimligt att göra det, att söka råd från personer som är intresserade av patientens välfärd (t.ex. familjemedlem) för att fastställa att deltagande i studien överensstämmer med patientens önskemål. Alla deltagare som återhämtar sig tillräckligt kommer att ges möjlighet att ge informerat samtycke för pågående studiedeltagande och för användning av data som samlats in för studien. Varje patient är fri att lämna studieprotokollet när som helst i studien och kan begära att få sitt samtycke återkallat och följaktligen att begära att alla hans data tas bort från databasen. För att följa rättsliga krav angående integritet och behandling av känsliga personuppgifter, lagstiftningsdekret 30/06/2003 n. 196 om skydd av personuppgifter och Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2016/679 av den 27 april 2016 om skydd för fysiska personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter, och upphävande av direktiv 95/46/EG (allmän dataskyddsförordning), kommer varje patient att få ett informationsblad om studien de deltar i och kommer att bli ombedd att underteckna samtycke till behandling av personuppgifter. Data om personlig och privat information, inklusive vettig data, kommer att behandlas enligt gällande lagstiftning om dataskydd; patienter kommer att identifieras med ett kodsystem och data registreras i anonym form. Insamlade data kommer att behandlas av utredaren i det exklusiva syftet att uppfylla de aktuella studiekraven, och i anonym form, aggregeras i studiedatabasen med data som erhållits från de andra patienterna som deltar, enbart på basis av att slutföra studien och uppnå målen . Erhållen data kommer inte att avslöjas utom i strikt anonym och aggregerad form.

Direkt tillgång till de ursprungliga medicinska journalerna kan endast begäras genom att beställa DMC av studien och kommer att vara tillgänglig för PI, dess delegat för att utföra övervakning av prövningens genomförande, EC eller av tillsynsmyndigheterna, såsom personal från Italienska hälsoministeriet och den italienska läkemedelsmyndigheten (AIFA) för att verifiera att informationen i studiedokumenten är korrekt och att metoder som garanterar integriteten och sekretessen för uppgifterna respekteras. Sådana verifieringsaktiviteter kommer alltid att utföras under överinseende av SC, utföras professionellt och för att garantera personens integritet.

Spridningspolicy The Circ. Min. Hälsa nr 6 av 09/02/2002 ålägger varje forskare som får några resultat av intresse för folkhälsan att publicera resultaten inom 12 månader från studiens slut. Alla patienter kommer fritt att samtycka till eller inte samtycka till att delta i studien i tron ​​att resultaten kommer att vara användbara för att förbättra kunskapen om deras patologier, till hälsonytta för dem själva eller andra patienter. För att respektera sin vilja och i största möjliga intresse av ärlig klinisk forskning är utredarna överens om behovet av att säkerställa bred publicering och spridning av sina resultat på ett konsekvent och ansvarsfullt sätt under deras ansvar. Studiekoordinatorn är den officiella dataägaren. Styrgruppen har rätt att presentera metoder och resultat av studien vid offentliga symposier och konferenser. De huvudsakliga publikationerna från rättegången kommer att vara i utredarnas namn med full kredit tilldelad alla samarbetande utredare och institutioner.