Steroide und unfraktioniertes Heparin bei kritisch kranken Patienten mit Lungenentzündung aufgrund einer COVID-19-Infektion (STAUNCH-19)

Begründung Es ist sehr wahrscheinlich, dass die schwersten Manifestationen von COVID-19 mit einer übermäßigen und aberranten hyperinflammatorischen Immunantwort des Wirts zusammen mit pro-thrombotischen Störungen des hämostatischen Systems zusammenhängen, zwei Prozesse, die sich gegenseitig verstärken.

Steroide üben eine starke entzündungshemmende Wirkung aus, indem sie die Extravasation von Leukozyten, die Funktion von Makrophagen und antigenpräsentierenden Zellen, die Produktion von TNF alpha, Interleukin-1 und Stickstoffmonoxid hemmen. Ein chinesischer Bericht über 201 Patienten mit COVID-19-Pneumonie wies auf einen Überlebensvorteil von mehr als 15 % bei Patienten mit ARDS hin, die Methylprednisolon erhielten, im Vergleich zu denen, die dies nicht erhielten.

Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) in prophylaktischen Dosen mit einer verkürzten 28-Tage-Zeit bei schwereren Patienten mit Sepsis-induzierter Koagulopathie (SIC) Score ≥ 4 (40,0 % vs 64,2 %, P = 0,029) oder D-Dimer > 6-fach der Obergrenze des Normalwerts (32,8 % vs 52,4 %, P = 0,017). Dieser Befund stimmt mit den bereits beschriebenen immunmodulierenden Eigenschaften und der schützenden Wirkung von Glykokalyx vor Ausscheidung durch Heparin überein. Trotz der biologischen Plausibilität gibt es keine guten Beweise für die Wirksamkeit und Sicherheit von Heparin bei Sepsispatienten, und es müssen viele Probleme in Bezug auf das richtige Timing, die Dosierung und den Verabreichungsplan von Antikoagulanzien angegangen werden.

Die gezielte Behandlung von Entzündungsreaktionen zusammen mit der Thromboseprävention kann eine vielversprechende therapeutische Option sein, um die Ergebnisse bei Patienten mit COVID-19 zu verbessern.

Studienziel Das primäre Ziel ist die Bewertung der Hypothese, dass eine Zusatztherapie mit Steroiden und unfraktioniertem Heparin oder mit Steroiden und Heparin mit Molekulargewicht (LMWH) bei kritisch kranken Patienten mit Pneumonie aufgrund einer COVID-19-Infektion wirksamer ist, um die Mortalität jeglicher Ursache zu reduzieren im Vergleich zu Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) allein. Die Sterblichkeit wird nach 28 Tagen gemessen. Ein mögliches Ergebnis, das die Wirksamkeit der kombinierten Behandlung bei der Senkung der Sterblichkeitsrate bei kritisch kranken Patienten mit Lungenentzündung aufgrund einer COVID-19-Infektion zeigt, wird zu einer Überarbeitung des derzeitigen klinischen Ansatzes für diese Krankheit führen.

Studienumfeld Die Studie umfasst 8 italienische akademische und nicht-akademische Intensivstationen. Die Rekrutierung von 210 Teilnehmern wird in etwa 10 Monaten abgeschlossen sein.

Interventionen Patienten, die alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip einer LMWH-Gruppe (Gruppe 1), LMWH+Steroid- (Gruppe 2) oder UFH+Steroid-Gruppe (Gruppe 3) zugeordnet. Die Studie ist offen konzipiert: Die Patienten und das gesamte medizinische Personal kennen die zugewiesene Gruppe. Die Behandlungen werden so schnell wie möglich nach der Randomisierung eingeleitet (maximal zulässige Startzeit 12 Stunden nach der Randomisierung). In beiden Gruppen ist vor der Aufnahme in die Studie die Verabreichung niedrig dosierter Steroide zur ARDS-Behandlung erlaubt (maximal 320 mg Metilprednisolon pro Tag für maximal 2 Tage).

• LMWH-Gruppe (Gruppe 1): Patienten dieser Gruppe wird Enoxaparin in der prophylaktischen Standarddosis verabreicht.
• LMWH + Steroide-Gruppe (Gruppe 2): Patienten in dieser Gruppe erhalten Enoxaparin in der prophylaktischen Standarddosis und Methylprednisolon.
• UFH + Steroidgruppe (Gruppe 3): Patienten dieser Gruppe erhalten unfraktioniertes Heparin in therapeutischen Dosierungen und Methylprednisolon.

Unfraktioniertes Heparin wird intravenös in der UFH + -Steroid-Gruppe in therapeutischen Dosen verabreicht. Die Infusion wird mit einer Infusionsrate von 18 IE/kg/Stunde begonnen und dann modifiziert, um ein APTT-Verhältnis im Bereich von 1,5–2,0 zu erreichen. Die aPTT wird regelmäßig in Abständen von nicht mehr als 12 Stunden überprüft. Die Behandlung mit unfraktioniertem Heparin wird bis zur Entlassung aus der Intensivstation durchgeführt. Nach der Entlassung aus der Intensivstation kann die gerinnungshemmende Therapie bis zur klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes auf der Zielstation unterbrochen oder auf eine Prophylaxe mit NMH umgestellt werden.

Enoxaparin wird sowohl in der LMWH-Gruppe als auch in der Gruppe mit LMWH + Steroiden in prophylaktischer Standarddosis verabreicht (d. h. 4000 UI einmal täglich, erhöht auf 6000 UI einmal täglich für Patienten mit einem Gewicht von mehr als 90 kg). Die Behandlung wird bis zur Entlassung aus der Intensivstation täglich subkutan verabreicht. Nach der Entlassung aus der Intensivstation kann sie bis zum klinischen Ermessen des behandelnden Arztes auf der Zielstation fortgesetzt oder unterbrochen werden.

Methylprednisolon wird sowohl in der Gruppe mit LMWH + Steroiden als auch in der Gruppe mit UHF + Steroiden intravenös mit einem anfänglichen Bolus von 0,5 mg/kg verabreicht, gefolgt von einer Verabreichung von 0,5 mg/kg 4-mal täglich für 7 Tage, 0,5 mg/kg 3-mal täglich von Tag 8 bis Tag 10, 0,5 mg/kg 2-mal täglich an den Tagen 11 und 12 und 0,5 mg/kg einmal täglich an den Tagen 13 und 14.

Begleitmedikation: Patienten werden je nach klinischem Zustand nach den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis und der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes behandelt. Keine andere pharmakologische Therapie oder Behandlung wird durch das Studienprotokoll beeinflusst. Es gibt keine Einschränkungen für Begleitbehandlungen, die Patienten in dieser Studie verabreicht werden. Alle relevanten begleitenden Medikamente und Behandlungen, die in den 24 Stunden vor dem Screening und während des Studienzeitraums eingenommen oder verabreicht wurden, werden aufgezeichnet. Nach klinischem Ermessen der behandelnden Ärzte können die Patienten eine Notfallgabe von hochdosierten Steroiden oder immunmodulierenden Medikamenten erhalten. Notwendigkeit und Zeitpunkt der Verabreichung von Notfallbehandlungen werden aufgezeichnet.

Kriterien für das Absetzen oder Ändern zugewiesener Interventionen: Die Dauer der Studientherapie beträgt bis zur Entlassung aus der Intensivstation für LMWH und UFH und 7 Tage für Methylprednisolon. Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes vorzeitig aus dem Studienprotokoll genommen werden, falls eine unerwünschte Wirkung auftritt (einschließlich eines unerwünschten Ereignisses oder einer klinisch signifikanten Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die dauerhafte Beendigung der studienprotokollgesteuerten Behandlung des Patienten rechtfertigt). .

Datenerhebung und -verwaltung Jeder Patient, der die Einschlusskriterien erfüllt, wird in die drei Gruppen aufgenommen und randomisiert. Die Studiendaten werden über den gesamten Studienzeitraum in einem speziellen elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) gesammelt. Das eCRF wird vom Lenkungsausschuss mit geeigneten Optionen zur Minimierung von Dateneingabefehlern ausgestattet: Das Datenblatt wird unveränderbare feste Intervalle von Werten (für kontinuierliche Variablen) und ein vordefiniertes Codierungssystem (für binäre oder kategoriale Variablen) enthalten. Die Dateneingabe wird von einem engagierten Forscher in jedem Zentrum durchgeführt und doppelt überprüft; Um Erfassungsfehler zu begrenzen, werden 10 % aller Aufzeichnungen stichprobenartig erneut vom PI in jedem teilnehmenden Zentrum überprüft. Die Datenerfassung wird auch von einem klinischen Monitor durch Telefonanrufe nach Absprache mit den Ermittlern überprüft. Der Studienmonitor ist für die Durchführung der Überwachung gemäß den Richtlinien der guten klinischen Praxis (GCP) verantwortlich. Die Prüfärzte einigen sich auf die Überwachung von Telefonanrufen, um den Fortschritt der Studie zu beurteilen, die Einhaltung des Protokolls zu überprüfen, die Eignung der Patienten, die Genauigkeit und Vollständigkeit des eCRF zu überprüfen und die Korrelation zwischen den in eCRF gemeldeten und den im eCRF aufgezeichneten Daten zu überprüfen Krankenhausunterlagen (Krankenakten, Patientenregister etc.), Überprüfung der korrekten Meldung unerwünschter Ereignisse, Überprüfung der ordnungsgemäßen Aufbewahrung und Handhabung geplanter Auswertungen und Dokumentation der Studie. Die Daten werden in jedem Teilnehmerzentrum auf Hardwareträgern gesammelt und gespeichert und am Ende der Studie an das koordinierende Zentrum gesendet und mit einem Passwort geschützt, um unbeabsichtigte Änderungen oder Löschungen zu verhindern. Jedes Satellitenzentrum kommuniziert und berichtet monatlich per E-Mail mit dem koordinierenden Zentrum über die Anzahl der rekrutierten Patienten, eventuell fehlende Daten oder fehlende Besuche oder jede Art von Problem im Zusammenhang mit der Datenerfassung. Daten im Zusammenhang mit der Studie werden für eventuelle weitere Analysen oder Studienzwecke für 10 Jahre nach Ende der Studie gespeichert. Alle Daten zu den eingeschlossenen Patienten werden aus der klinischen Dokumentation extrapoliert und in einem eCRF von entsprechend ausgebildeten Forschern erfasst.

Demografische Informationen (Geschlecht, Alter) und Komorbiditäten werden bei der Aufnahme erfasst, der Schweregrad der kritischen Erkrankung (quantifiziert durch den Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) wird anhand der Daten der ersten 24 h des Intensivaufenthalts berechnet . Während der Studiendauer werden klinische und Laborparameter gemäß dem geplanten Zeitplan ausgewertet und aufgezeichnet: SOFA-Score und seine Komponenten, Vitalfunktionen wie mittlerer arterieller Druck (MAP), Herzfrequenz (HR), Atemfrequenz (RR), systemische Temperatur, Diurese, Flüssigkeitshaushalt, Daten aus routinemäßigen Laboruntersuchungen wie Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl, Troponin, Gerinnungsparameter (INR, PT, aPTT), Parameter zur Leber- und Nierenfunktion (AST, ALT, Bilirubin, Kreatinin), eingeatmete Sauerstofffraktion, Ergebnisse der Blutgasanalyse (BGA), Beatmungsmodus, Notwendigkeit einer Zusatztherapie für ARDS (d. h. Bauchlage, Stickstoffmonoxid, ECMO), Blutbild, C-reaktives Protein (PCR), Procalcitonin (PCT), Interleukin-6 (IL-6), Immunglobulintiter (IgG, IgM, IgA), Auftreten von auf der Intensivstation erworbenen (ab 48 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation) Blut-, Atemwegs- und Harnwegsinfektion und die beteiligten Mikroorganismen, Reaktivierung viraler Infektionen (CMV-DNA-Titer). Andere aufgezeichnete Parameter umfassen Dauer und Art der Beatmungsunterstützung in Tagen, Dauer und Art der antiviralen, antibiotischen und antimykotischen Therapie in Tagen, Bedarf an vasoaktiven Arzneimitteln, Verwendung von immunmodulatorischen Arzneimitteln oder einer anderen Zusatzbehandlung für COVID-19-Pneumonie. Als Blutbank für eventuelle weitere biochemische Untersuchungen (z.B. Zytokintiter, verschiedene Biomarker), für jeden Patienten, der in die Studie aufgenommen wird, wird zu Studienbeginn, an Tag 7 und 28 oder bei der Entlassung aus der Intensivstation eine Blutprobe von etwa 6 ml entnommen und nach der Zentrifugation bei -70 °C gelagert das lokale Labor jedes Standorts.

Methoden der statistischen Analyse Alle in die Studie aufgenommenen Patienten werden unabhängig von ihrer Behandlungsdauer in das vollständige Analyseset aufgenommen. Die Intention-to-treat-Population wird für die Primäranalyse berücksichtigt. Eine deskriptive statistische Analyse wird durchgeführt, um jede relevante Variable zu beschreiben. Im Allgemeinen werden kategoriale Daten mit Zahlen und Prozentsätzen dargestellt, während kontinuierliche Variablen mit der Anzahl der Patienten, dem Mittelwert, der Standardabweichung, dem Median, dem Minimum und dem Maximum dargestellt werden. Als Nenner für die Berechnung der Prozentsätze wird die Anzahl der nicht fehlenden Antworten in der angegebenen Analysepopulation und Behandlungsgruppe verwendet, sofern nicht anders angegeben, und die Prozentsätze werden auf eine Dezimalstelle gerundet. Minima und Maxima werden normalerweise mit der gleichen Genauigkeit wie die Rohdaten gemeldet; Mittelwerte, Mediane und Standardabweichungen werden mit einer weiteren Dezimalstelle angegeben; Standardfehler (falls vorhanden) werden mit 2 Dezimalstellen mehr als die Rohdaten dargestellt. Das 97,5 % Konfidenzintervall wird für das primäre Ergebnis und für die relevanten sekundären Ergebnisse berechnet. Alle im CRF erfassten Daten werden aufgelistet. Die Verteilung des SAPSII- und SOFA-Scores (gesamt und für einzelnes Organ) bei der Aufnahme, die Verteilung des P/F-Verhältnisses zu Studienbeginn und am 3. Tag, die Verteilung des P/F-Verhältnisses der Biomarker PCR, PCT und IL-6 zu Studienbeginn und am 3. Tag werden zusammengefasst . Der Vergleich zwischen 1. LMHW + Steroidgruppe und LMWH-Gruppe 2. UHF + Steroidgruppe und LMWH-Gruppe mit binären Ergebnissen wird unter Verwendung relativer Risiken (RRs) durchgeführt, während für kontinuierliche Daten die Differenz der Mittelwerte (DMs) verwendet wird . Vergleiche mit Time-to-Event-Daten werden mithilfe von Kaplan-Maier-Überlebenskurven angezeigt und nach Hazard Ratios (HRs) zusammengefasst. Alle Assoziationsmaße werden mit ihren Konfidenzintervallen dargestellt. Ein Ergebnis wird als statistisch signifikant angesehen, wenn seine p-Werte kleiner als 0,025 (2,5 %) sind. Die Analysen werden mit der STATA-Software durchgeführt. Da die Studie nicht so dimensioniert ist, dass sie den Unterschied zwischen der Gruppe mit LMHW + Steroiden und der Gruppe mit UHF + Steroiden bewertet, werden die Ergebnisse dieses Vergleichs berichtet und mit Vorsicht interpretiert. Die Hauptanalysen werden die Faktoren der Schichtung nicht berücksichtigen.

Datenüberwachung Ein unabhängiges Datensicherheitsüberwachungsgremium (DSMB), bestehend aus 2 Experten für klinische Forschung auf der Intensivstation und 1 Biostatistik, wird vor der Patientenaufnahme eingerichtet. Die DSMB-Charta wird vom Lenkungsausschuss vorbereitet und von den Mitgliedern des DSMB unterzeichnet, bevor die Studie beginnt. Das DSMB hat Zugang zu allen Ergebnissen und trifft angemessene Überlegungen zur Angemessenheit der Stichprobengröße, der Effizienz und Qualität des Datenerfassungssystems und dem eventuellen Auftreten eines vermuteten protokollbezogenen unerwünschten Ereignisses. Das DSMB hat das Recht, die Studie aus Sicherheitsgründen abzubrechen.

Zwischenanalysen Unter Berücksichtigung eines statistischen Ansatzes, der auf zwei Phasen basiert, ist nach der Randomisierung von 90 Patienten (50 % der Stichprobengröße) eine Zwischenanalyse geplant, um die Sicherheit zu überwachen und die Richtigkeit der Annahmen für die Schätzung der Stichprobengröße zu überprüfen die primäre Endpunkt-Ereignisrate im Verhältnis zum erwarteten Überlebensvorteil. Mit der Zwischenanalyse können wir beurteilen, ob eine Behandlung eine wesentliche Überlegenheit aufweist. Die erzielten Ergebnisse werden vom DSMB und vom Lenkungsausschuss ausgewertet und bei signifikanten Überlebensunterschieden zwischen den Gruppen werden alle Patienten auf die erfolgversprechendste Behandlung umgestellt.

Schäden Alle Patienten, unabhängig von der Aufnahme in die Studie und die Randomisierungsgruppe, profitieren vom besten Behandlungsstandard nach den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis. Alle eingeschlossenen Patienten werden gemäß den Standardverfahren der Intensivmedizin intensiv überwacht, und alle vermuteten protokollbezogenen unerwünschten Ereignisse werden dem Lenkungsausschuss, dem Datensicherheits- und Überwachungsausschuss, anderen teilnehmenden Zentren und den zuständigen Behörden gemeldet. Über das vermutete protokollbezogene unerwünschte Ereignis hinaus hat das Datensicherheits- und Überwachungsgremium Zugang zu allen Ergebnissen der Studie und trifft angemessene Überlegungen zur Angemessenheit der Stichprobengröße, der Effizienz und Qualität des Datenerfassungssystems und hat das Recht dazu Beenden Sie den Versuch aus Sicherheitsgründen oder aus Sinnlosigkeit.

Ethik und Verbreitung Die Studie wird im Einklang mit dem Protokoll, der Deklaration von Helsinki (1964) und nachfolgenden Änderungen und Aktualisierungen (Fortaleza, Brasilien, Oktober 2013) durchgeführt. Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des Prüfers, sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt wird.

Genehmigung der Forschungsethik Das gesamte Studienprotokoll, einschließlich Informationsmaterial für die Patienten und Module für die Einverständniserklärung, wurden von der Ethikkommission des italienischen Nationalinstituts für Infektionskrankheiten (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS) genehmigt.

Die Studie wird nicht beginnen, bevor eine positive Stellungnahme der EG, der Genehmigung der zuständigen Behörde und jeder anderen Genehmigung, die durch lokale Vorschriften erforderlich ist, eingeholt wurde. Jede Absicht, ein Element des ursprünglichen Protokolls nach der ersten Genehmigung zu ändern, wird der Ethikkommission unverzüglich mitgeteilt und erst nach ihrer schriftlichen Genehmigung angewendet. Der Prüfer/Sponsor ist dafür verantwortlich, der Ethikkommission alle Änderungen des Protokolls vorzulegen.

Zustimmung und Vertraulichkeit Vor der Aufnahme in die Studie müssen wache Patienten über den Zweck und die im Protokoll geforderten klinischen Verfahren informiert werden. Die Prüfärzte erläutern Zweck, Risiken und Nutzen der Studienteilnahme. Darüber hinaus wird der Patient über sein Recht aufgeklärt, die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Verlust des Rechts auf künftige medizinische Versorgung abzubrechen. Wenn der Patient nicht in der Lage sein wird, seine Einwilligung zu verstehen oder zu erteilen (aufgrund eines beeinträchtigten neurologischen Status), sind die folgenden Einwilligungsoptionen akzeptabel: (i) A priori-Einwilligung durch einen gesetzlichen Vertreter (ii) verzögerte Einwilligung durch einen gesetzlichen Vertreter; (iii) verzögerte Zustimmung des Patienten; (iv) Verzicht auf Zustimmung; (v) Zustimmung einer Ethikkommission oder einer anderen Rechtsbehörde. Welche Optionen an den einzelnen teilnehmenden Standorten verfügbar sind, wird von der zuständigen Ethikkommission festgelegt und unterliegt den geltenden Gesetzen. Der Ansatz für Patienten, die vor der Aufnahme nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben, besteht darin, zu prüfen, ob die Teilnahme im besten Interesse jedes einzelnen Patienten ist, und sobald dies praktikabel und angemessen ist, den Rat von Personen einzuholen, die sich für den Patienten interessieren Wohlfahrt (zB. Familienmitglied), um festzustellen, ob die Studienteilnahme den Wünschen des Patienten entspricht. Alle Teilnehmer, die sich ausreichend erholt haben, erhalten die Möglichkeit, ihre informierte Zustimmung zur weiteren Teilnahme an der Studie und zur Verwendung der für die Studie gesammelten Daten zu geben. Jedem Patienten steht es frei, das Studienprotokoll zu jedem Zeitpunkt der Studie zu verlassen und kann verlangen, dass er seine Zustimmung zurückzieht und folglich die Löschung aller seiner Daten aus der Datenbank verlangt. Um die gesetzlichen Anforderungen in Bezug auf den Datenschutz und die Verarbeitung sensibler personenbezogener Daten zu erfüllen, wurde das Gesetzesdekret vom 30.06.2003 Nr. 196 zum Schutz personenbezogener Daten und Verordnung (EU) 2016/679 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. April 2016 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr, und zur Aufhebung der Richtlinie 95/46/EG (Datenschutz-Grundverordnung) erhält jeder Patient ein Informationsblatt über die Studie, an der er teilnimmt, und wird gebeten, die Zustimmung zur Verarbeitung personenbezogener Daten zu unterzeichnen. Daten über persönliche und private Informationen, einschließlich sensibler Daten, werden gemäß der geltenden Datenschutzgesetzgebung behandelt; Patienten werden mit einem Kodiersystem identifiziert und Daten in anonymisierter Form erfasst. Die gesammelten Daten werden vom Prüfarzt ausschließlich zum Zweck der Erfüllung der vorliegenden Studienanforderungen verarbeitet und in anonymisierter Form in der Studiendatenbank mit den Daten der anderen teilnehmenden Patienten aggregiert, ausschließlich auf der Grundlage des Abschlusses der Studie und der Leistungsziele . Erhaltene Daten werden nur in streng anonymisierter und aggregierter Form weitergegeben.

Direkter Zugang zu den Original-Krankenakten kann nur durch Beauftragung des DMC der Studie beantragt werden und ist für den PI, seinen Beauftragten zur Durchführung der Überwachung der Durchführung der Studie, die EK oder die Aufsichtsbehörden, wie z. B. Personal der, zugänglich Das italienische Gesundheitsministerium und die italienische Arzneimittelagentur (AIFA), um zu überprüfen, ob die in den Studienunterlagen eingegebenen Informationen korrekt sind und Methoden eingehalten werden, die den Datenschutz und die Vertraulichkeit der Daten gewährleisten. Solche Überprüfungsaktivitäten werden immer unter der Aufsicht des SC durchgeführt, professionell ausgeführt und um die Privatsphäre des Subjekts zu gewährleisten.

Verbreitungspolitik The Circ. Mindest. Gesundheit Nr. 6 vom 09.02.2002 verpflichtet jeden Forscher, der Ergebnisse erhält, die für die öffentliche Gesundheit von Interesse sind, die Ergebnisse innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Studie zu veröffentlichen. Alle Patienten werden frei zustimmen oder nicht an der Studie teilnehmen, in der Überzeugung, dass die Ergebnisse nützlich sein werden, um das Wissen über ihre Pathologien zu verbessern, zum gesundheitlichen Nutzen für sie selbst oder andere Patienten. Um ihren Willen zu respektieren und im größtmöglichen Interesse an ehrlicher klinischer Forschung, stimmen die Forscher der Notwendigkeit zu, die breite Veröffentlichung und Verbreitung ihrer Ergebnisse auf konsistente und verantwortungsvolle Weise unter ihrer Verantwortung sicherzustellen. Der Studienkoordinator ist der offizielle Dateneigentümer. Der Lenkungsausschuss hat das Recht, Methoden und Ergebnisse der Studie auf öffentlichen Symposien und Konferenzen vorzustellen. Die wichtigsten Veröffentlichungen aus dem Prozess werden im Namen von Ermittlern erscheinen, wobei allen kooperierenden Ermittlern und Institutionen die volle Anerkennung zuteil wird.