Steroïden en niet-gefractioneerde heparine bij ernstig zieke patiënten met longontsteking door COVID-19-infectie (STAUNCH-19)

Achtergrond Het is zeer waarschijnlijk dat de meest ernstige manifestaties van COVID-19 verband houden met een overmatige en afwijkende hyperinflammatoire immuunrespons van de gastheer samen met protrombotische stoornissen van het hemostatische systeem, twee processen die elkaar versterken.

Steroïden hebben een krachtige ontstekingsremmende werking door remming van de extravasatie van leukocyten, de functie van macrofagen en antigeenpresenterende cellen, de productie van TNF-alfa, interleukine-1 en stikstofmonoxide. Een Chinees rapport over 201 patiënten met COVID-19-pneumonie wees op een overlevingsvoordeel van meer dan 15% bij patiënten met ARDS die Methylprednisolon kregen in vergelijking met degenen die dat niet kregen.

Aangetoond is dat het gebruik van laagmoleculaire heparine (LMWH) of niet-gefractioneerde heparine (UFH) in profylactische doses verband houdt met een verkorting van de 28 dagen bij ernstigere patiënten met sepsis-geïnduceerde coagulopathie (SIC)-score ≥4 (40,0% versus 64,2%, P=0,029), of D-dimeer > 6-voudig van de bovengrens van normaal (32,8% versus 52,4%, P=0,017). Deze bevinding komt overeen met de reeds beschreven immuunmodulerende eigenschappen en beschermende werking van glycocalyx tegen uitscheiding die wordt weergegeven door heparine. Ondanks de biologische plausibiliteit is er geen goed bewijs beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van heparine bij sepsispatiënten, en er moeten veel problemen worden aangepakt met betrekking tot de juiste timing, doseringen en toedieningsschema's van anticoagulantia.

Het aanpakken van ontstekingsreacties samen met trombosepreventie kan een veelbelovende therapeutische optie zijn om de resultaten bij patiënten met COVID-19 te verbeteren.

Studiedoel Het primaire doel is om de hypothese te beoordelen dat een adjuvante therapie met steroïden en ongefractioneerde heparine of met steroïden en molecuulgewichtheparine (LMWH) effectiever is in het verminderen van mortaliteit door welke oorzaak dan ook bij ernstig zieke patiënten met longontsteking door COVID-19-infectie. in vergelijking met laagmoleculaire heparine (LMWH) alleen. Sterfte wordt gemeten op 28 dagen. Een mogelijk resultaat dat de werkzaamheid van de samengestelde behandeling aantoont bij het verminderen van het sterftecijfer onder ernstig zieke patiënten met longontsteking door COVID-19-infectie, zal leiden tot een herziening van de huidige klinische benadering van deze ziekte.

Studiesetting Bij de studie zullen 8 Italiaanse Academische en niet-Academische Intensive Care Units betrokken zijn. De werving van 210 deelnemers zal in circa 10 maanden zijn afgerond.

Interventies Patiënten die aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria voldoen, worden willekeurig toegewezen aan een LMWH-groep (groep 1), LMWH+steroïden (groep 2) of UFH+steroïdengroep (groep 3). De studie is opgevat als open-label: de patiënten en al het zorgpersoneel zullen op de hoogte zijn van de toegewezen groep. De behandelingen worden zo snel mogelijk na randomisatie gestart (maximaal toegestane starttijd 12 uur na randomisatie). In beide groepen is de toediening van lage doseringen steroïden voor ARDS-behandeling toegestaan ​​(maximaal 320 mg Metilprednisolon per dag gedurende maximaal 2 dagen).

• LMWH-groep (groep 1): Patiënten in deze groep krijgen enoxaparine toegediend in een standaard profylactische dosis.
• LMWH + steroïdengroep (groep 2): Patiënten in deze groep krijgen enoxaparine in een standaard profylactische dosis en methylprednisolon.
• UFH + steroïdgroep (groep 3): Patiënten in deze groep krijgen ongefractioneerde heparine in therapeutische doseringen en methylprednisolon.

Niet-gefractioneerde heparine zal intraveneus worden toegediend in de UFH + steroïdegroep in therapeutische doses. De infusie wordt gestart met een infusiesnelheid van 18 IE/kg/uur en vervolgens aangepast om een ​​APTT-ratio te bereiken in het bereik van 1,5-2,0. aPTT wordt periodiek gecontroleerd met tussenpozen van niet meer dan 12 uur. De behandeling met ongefractioneerde heparine zal worden toegediend tot aan ontslag op de IC. Na het ontslag van de IC kan de antistollingstherapie worden onderbroken of worden overgeschakeld op profylaxe met LMWH op de bestemmingsafdeling, tot klinisch oordeel van de behandelend arts.

Enoxaparine zal zowel in de LMWH-groep als in de LMWH + steroïdengroep worden toegediend in een standaard profylactische dosis (d.w.z. 4000 IE eenmaal per dag, verhoogd tot 6000 IE eenmaal per dag voor patiënten die meer dan 90 kg wegen). De behandeling wordt dagelijks subcutaan toegediend tot aan het ontslag op de IC. Na ontslag van de IC kan het worden voortgezet of onderbroken op de bestemmingsafdeling, afhankelijk van het klinisch oordeel van de behandelend arts.

Methylprednisolon zal zowel in de LMWH + steroïdengroep als in de UHF + steroïdengroep intraveneus worden toegediend met een initiële bolus van 0,5 mg/kg gevolgd door toediening van 0,5 mg/kg 4 maal daags gedurende 7 dagen, 0,5 mg/kg 3 maal daags van dag 8 tot dag 10, 0,5 mg/kg 2 maal daags op dag 11 en 12 en 0,5 mg/kg eenmaal daags op dag 13 en 14.

Gelijktijdige medicatie: Afhankelijk van hun klinische status zullen patiënten behandeld worden volgens de principes van de Goede Klinische Praktijk en het klinisch oordeel van de behandelend arts. Geen enkele andere farmacologische therapie of behandeling wordt beïnvloed door het onderzoeksprotocol. Er zijn geen beperkingen voor gelijktijdige behandelingen die aan patiënten in deze studie worden gegeven. Alle relevante gelijktijdige medicatie en behandelingen die in de 24 uur voorafgaand aan de screening en tijdens de onderzoeksperiode zijn ingenomen of toegediend, worden geregistreerd. Na klinisch oordeel van de behandelende artsen kunnen de patiënten noodtoediening krijgen van hoge doses steroïden of immuunmodulerende geneesmiddelen. Noodzaak en timing van toediening van reddingsbehandelingen zal worden geregistreerd.

Criteria voor het stopzetten of wijzigen van toegewezen interventies: De duur van de studietherapie is tot ontslag uit de IC voor LMWH en UFH en 7 dagen voor methylprednisolon. Patiënten kunnen voortijdig uit het onderzoeksprotocol worden gestaakt naar goeddunken van de onderzoeker, mocht er een ongewenst effect optreden (inclusief een AE of klinisch significante laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de definitieve stopzetting van de op het onderzoeksprotocol gerichte zorg door de proefpersoon rechtvaardigt) .

Gegevensverzameling en -beheer Elke patiënt die aan de inclusiecriteria voldoet, wordt geïncludeerd en gerandomiseerd in de drie groepen. De onderzoeksgegevens worden gedurende de gehele onderzoeksperiode verzameld in een speciaal elektronisch Case Report Form (eCRF). De eCRF zal door de stuurgroep worden voorzien van de juiste opties om fouten bij het invoeren van gegevens te minimaliseren: het gegevensblad bevat niet-aanpasbare vaste waarde-intervallen (voor continue variabelen) en een vooraf gedefinieerd coderingssysteem (voor binaire of categorische variabelen). Gegevensinvoer wordt uitgevoerd en dubbel gecontroleerd door een toegewijde onderzoeker in elk centrum; om verzamelfouten te beperken, wordt 10% van alle records willekeurig opnieuw gecontroleerd door de PI in elk deelnemend centrum. De gegevensverzameling zal ook worden gecontroleerd door een klinische monitor, telefonisch zoals overeengekomen met de onderzoekers. De onderzoeksmonitor is verantwoordelijk voor het uitvoeren van de monitoring in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP). De onderzoekers komen overeen om telefoongesprekken te monitoren om de voortgang van het onderzoek te beoordelen, de naleving van het protocol te verifiëren, de geschiktheid van patiënten, de juistheid en volledigheid van de eCRF te controleren, de correlatie te controleren tussen de gegevens die in de eCRF worden gerapporteerd en de gegevens die zijn vastgelegd in de ziekenhuisdocumenten (medische dossiers, patiëntenregisters, enz.), controleren op correcte rapportage van bijwerkingen, controleren of geplande evaluaties en documentatie van de studie correct worden opgeslagen en afgehandeld. Gegevens worden verzameld en opgeslagen op hardwaredragers in elk deelnemerscentrum en aan het einde van het onderzoek naar het coördinatiecentrum gestuurd en beveiligd met een wachtwoord om onbedoelde wijzigingen of verwijdering te voorkomen. Elk satellietcentrum communiceert en rapporteert maandelijks via e-mail met het coördinatiecentrum over het aantal gerekruteerde patiënten, eventuele ontbrekende gegevens of ontbrekende bezoeken of elk soort probleem dat verband houdt met het verzamelen van gegevens. Gegevens met betrekking tot het onderzoek worden gedurende 10 jaar na het einde van het onderzoek bewaard voor eventuele verdere analyse of studiedoeleinden. Alle gegevens over de geïncludeerde patiënten zullen worden geëxtrapoleerd uit de klinische documentatie en vastgelegd in een eCRF van een voldoende opgeleide onderzoeker.

Demografische informatie (geslacht, leeftijd) en comorbiditeiten worden geregistreerd bij opname, de ernst van de kritieke ziekte (gekwantificeerd door de Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) wordt berekend op basis van de gegevens van de eerste 24 uur van het verblijf op de IC . Tijdens de duur van het onderzoek zullen klinische en laboratoriumparameters worden geëvalueerd en geregistreerd volgens de geplande tijdlijn: SOFA-score en zijn componenten, vitale functies zoals gemiddelde arteriële druk (MAP), hartfrequentie (HR), ademhalingsfrequentie (RR), systemische temperatuur, diurese, vochtbalans, gegevens van routinematige laboratoriumtesten zoals hemoglobine, aantal bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen, troponine, stollingsparameters (INR, PT, aPTT), parameters voor lever- en nierfunctie (AST, ALT, bilirubine, creatinine), zuurstofgeïnspireerde fractie, bloedgasanalyseresultaten (BGA), beademingsmodus, behoefte aan aanvullende therapie voor ARDS (d.w.z. buikligging, stikstofmonoxide, ECMO), aantal bloedcellen, C-reactief proteïne (PCR), procalcitonine (PCT), interleukine-6 ​​(IL-6), immunoglobulinetiters (IgG, IgM, IgA), optreden van ICU-verworvenheid (vanaf 48 uur na IC-opname) bloed-, luchtweg- en urineweginfecties en de betrokken micro-organismen, reactivering van virale infecties (CMV-DNA-titers). Andere geregistreerde parameters zijn onder meer duur en wijze van beademingsondersteuning in dagen, duur en type antivirale, antibiotische en antischimmeltherapie in dagen, behoefte aan vasoactieve geneesmiddelen, gebruik van immuunmodulerende geneesmiddelen of andere aanvullende behandeling voor COVID-19-pneumonie. Als bloedbank voor eventueel verder biochemisch onderzoek (bijv. cytokinetiters, verschillende biomarkers), wordt voor elke patiënt die in het onderzoek wordt opgenomen een bloedmonster van ongeveer 6 ml afgenomen bij baseline, dag 7 en 28 of bij ontslag uit de IC en na centrifugeren bewaard bij -70°C in het lokale laboratorium van elke locatie.

Methoden voor statistische analyse Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen worden opgenomen in de volledige analyseset, onafhankelijk van hun behandeltijd. De intentie om de populatie te behandelen zal worden overwogen voor primaire analyse. Een beschrijvende statistische analyse zal worden uitgevoerd om elke relevante variabele te beschrijven. Over het algemeen zullen categorische gegevens worden gepresenteerd met behulp van tellingen en percentages, terwijl continue variabelen worden gepresenteerd met behulp van het aantal patiënten, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum en maximum. Noemers voor de berekening van percentages worden genomen als het aantal niet-ontbrekende antwoorden in de gespecificeerde analysepopulatie en behandelingsgroep, tenzij anders vermeld, en percentages worden afgerond op één decimaal. Minima en maxima worden meestal met hetzelfde nauwkeurigheidsniveau gerapporteerd als de onbewerkte gegevens; gemiddelden, medianen en standaarddeviaties worden weergegeven tot op één cijfer achter de komma; standaardfouten (indien gepresenteerd) worden weergegeven tot 2 decimalen meer dan de onbewerkte gegevens. Er wordt een betrouwbaarheidsinterval van 97,5% berekend voor de primaire uitkomst en voor de relevante secundaire uitkomsten. Alle gegevens die in het CRF zijn vastgelegd, worden weergegeven. Verdeling van SAPSII- en SOFA-score (totaal en voor enkelvoudig orgaan) bij opname, P/F-ratioverdeling bij baseline en op dag 3, biomarkers PCR, PCT en IL-6 P/F-ratioverdeling bij baseline en op dag 3 worden samengevat . De vergelijking tussen 1. LMHW + steroïdengroep en LMWH-groep 2. UHF + steroïdengroep en LMWH-groep met binaire uitkomsten zal worden uitgevoerd met behulp van relatieve risico's (RR's), terwijl voor continue gegevens het verschil tussen gemiddelden (DM's) zal worden gebruikt . Vergelijkingen met gegevens over tijd tot gebeurtenis worden weergegeven met behulp van Kaplan-Maier-overlevingscurven en samengevat in Hazard Ratio's (HR's). Alle associatiematen worden gepresenteerd met hun betrouwbaarheidsintervallen. Een resultaat wordt als statistisch significant beschouwd als de p-waarden lager zijn dan 0,025 (2,5%). De analyses worden uitgevoerd met behulp van STATA-software. Aangezien de studie niet is gedimensioneerd om het verschil tussen de LMHW + steroïdengroep en de UHF + steroïdengroep te beoordelen, zullen de resultaten van deze vergelijking worden gerapporteerd en met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. De hoofdanalyses houden geen rekening met de factoren van stratificatie.

Gegevensbewaking Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestaande uit 2 experts in klinisch onderzoek op de intensive care en 1 biostatistiek, zal worden opgericht voordat patiënten worden ingeschreven. Het DSMB-handvest wordt opgesteld door de stuurgroep en ondertekend door de leden van de DSMB voordat de proef begint. De DSMB heeft toegang tot alle resultaten en maakt de juiste overwegingen over de geschiktheid van de steekproefomvang, de efficiëntie en kwaliteit van het gegevensverzamelingssysteem en het eventuele optreden van vermoedelijke protocolgerelateerde bijwerkingen. De DSMB heeft het recht om de proef om veiligheidsredenen stop te zetten.

Tussentijdse analyses Gezien een statistische benadering op basis van twee fasen, is een tussentijdse analyse gepland na de randomisatie van 90 patiënten (50% van de steekproefomvang) met als dubbel doel de veiligheid te bewaken en de juistheid te verifiëren van de veronderstellingen die zijn gemaakt voor de schatting van de steekproefomvang met betrekking tot het aantal voorvallen op het primaire eindpunt in relatie tot het verwachte overlevingsvoordeel. Met de tussentijdse analyse kunnen we beoordelen of er een substantiële superioriteit is van één behandeling. De verkregen resultaten worden geëvalueerd door de DSMB en door de stuurgroep en bij significante verschillen in overleving tussen de groepen worden alle patiënten overgezet naar de meest kansrijke behandeling.

Schade Alle patiënten, ongeacht de deelname aan het onderzoek en de randomisatiegroep, zullen baat hebben bij de beste standaardzorg volgens de principes van Good Clinical Practice. Alle geïncludeerde patiënten zullen intensief worden gevolgd volgens de standaardprocedures van intensive care-geneeskunde en elke vermoedelijke protocolgerelateerde bijwerking zal worden gemeld aan de stuurgroep, de dataveiligheids- en monitoringraad, andere deelnemende centra en de bevoegde autoriteiten. In het geval van een vermoedelijke protocolgerelateerde bijwerking heeft de raad voor gegevensveiligheid en -bewaking toegang tot alle resultaten van de studie en neemt de gepaste overwegingen over de geschiktheid van de steekproefomvang, de efficiëntie en kwaliteit van het systeem voor gegevensverzameling en heeft het recht om stop het proces om veiligheidsredenen of zinloosheid.

Ethiek en verspreiding Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de Verklaring van Helsinki (1964) en latere wijzigingen en updates (Fortaleza, Brazilië, oktober 2013). Bovendien is het de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de vereisten van Good Clinical Practice (GCP) en de toepasselijke wettelijke vereisten.

Goedkeuring van onderzoeksethiek Het volledige onderzoeksprotocol, inclusief informatief materiaal voor de patiënten en modules voor de geïnformeerde toestemming, is goedgekeurd door de ethische commissie van het Italiaanse nationale instituut voor infectieziekten (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

Het onderzoek start niet voordat er een gunstig advies is verkregen van de EC, de bevoegde autoriteit en elke andere vergunning die vereist is door de lokale regelgeving. Elk voornemen om enig element van het originele protocol te wijzigen na de eerste goedkeuring zal onmiddellijk worden gemeld aan de Ethische Commissie en zal alleen worden toegepast na haar schriftelijke toestemming. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker/sponsor om wijzigingen aan het protocol voor te leggen aan de ethische commissie.

Toestemming en vertrouwelijkheid Alvorens aan het onderzoek deel te nemen, moeten patiënten die bij bewustzijn zijn op de hoogte worden gebracht van het doel en de klinische procedures die door het protocol worden vereist. De onderzoekers zullen het doel, de risico's en de voordelen van deelname aan het onderzoek uitleggen. Bovendien zullen patiënten op de hoogte worden gebracht van zijn recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder uitleg en zonder het recht op toekomstige medische zorg te verliezen. Als de patiënt niet in staat is om zijn toestemming te begrijpen of te geven (vanwege een gecompromitteerde neurologische status), zijn de volgende toestemmingsopties aanvaardbaar: (i) voorafgaande toestemming door een wettelijke vertegenwoordiger; (ii) uitgestelde toestemming van een wettelijke vertegenwoordiger; (iii) Vertraagde toestemming van de patiënt; (iv) afstand van toestemming; (v) toestemming verleend door een ethische commissie of een andere wettelijke autoriteit. Welke opties beschikbaar zijn op individuele deelnemende locaties wordt bepaald door de relevante ethische commissie en is onderhevig aan de toepasselijke wetgeving. De benadering van patiënten die niet in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven vóór inschrijving, zal zijn om te overwegen of deelname in het belang van elke individuele patiënt is en, zodra het praktisch en redelijk is om dit te doen, om advies in te winnen van personen die geïnteresseerd zijn in de patiënt. welzijn (bijv. familielid) om vast te stellen dat deelname aan het onderzoek aansluit bij de wensen van de patiënt. Alle deelnemers die voldoende herstellen, krijgen de gelegenheid geïnformeerde toestemming te geven voor lopende deelname aan het onderzoek en voor het gebruik van gegevens die voor het onderzoek zijn verzameld. Het staat elke patiënt vrij om het studieprotocol in elke staat van de studie te verlaten en kan vragen om zijn toestemming in te trekken en bijgevolg om verwijdering van al zijn gegevens uit de database te vragen. Om te voldoen aan de wettelijke vereisten met betrekking tot privacy en de verwerking van gevoelige persoonsgegevens, is Wetsbesluit 30/06/2003 n. 196 betreffende de bescherming van persoonsgegevens en Verordening (EU) 2016/679 van het Europees Parlement en de Raad van 27 april 2016 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens, en tot intrekking van Richtlijn 95/46/EG (algemene verordening gegevensbescherming), krijgt elke patiënt een informatieblad over het onderzoek waaraan hij deelneemt en wordt gevraagd om toestemming voor de verwerking van persoonsgegevens te ondertekenen. Gegevens over persoonlijke en privé-informatie, inclusief gevoelige gegevens, zullen worden behandeld volgens de huidige wetgeving inzake gegevensbescherming; patiënten worden geïdentificeerd met een coderingssysteem en gegevens worden in anonieme vorm geregistreerd. De verzamelde gegevens zullen door de onderzoeker worden verwerkt met het exclusieve doel om aan de huidige studievereisten te voldoen, en in anonieme vorm worden ze geaggregeerd in de onderzoeksdatabase met gegevens die zijn verkregen van de andere deelnemende patiënten, uitsluitend op basis van het afronden van de studie en de prestatiedoelstellingen. . Verkregen gegevens worden niet openbaar gemaakt, behalve in strikt anonieme en geaggregeerde vorm.

Rechtstreekse toegang tot de originele medische dossiers kan alleen worden aangevraagd door DMC opdracht te geven tot de studie en zal toegankelijk zijn voor de PI, zijn afgevaardigde om toezicht te houden op de uitvoering van de studie, de EC of door de regelgevende autoriteiten, zoals personeel van de Italiaanse ministerie van Volksgezondheid en het Italiaanse Geneesmiddelenbureau (AIFA) om te verifiëren dat de informatie die in de documenten van het onderzoek is ingevoerd correct is en dat methoden die de privacy en vertrouwelijkheid van de gegevens garanderen, worden gerespecteerd. Dergelijke verificatiewerkzaamheden zullen altijd worden uitgevoerd onder toezicht van de OC, professioneel worden uitgevoerd en om de privacy van de betrokkene te waarborgen.

Verspreidingsbeleid De Circ. min. Gezondheid nr. 6 van 09/02/2002 verplicht elke onderzoeker die resultaten ontvangt die van belang zijn voor de volksgezondheid, om de resultaten binnen 12 maanden na het einde van de studie te publiceren. Alle patiënten zullen het vrijwillig eens of oneens zijn om deel te nemen aan de studie in de overtuiging dat de resultaten nuttig zullen zijn om de kennis over hun pathologieën te verbeteren, ten behoeve van de gezondheid van henzelf of andere patiënten. Om hun wil te respecteren en in het maximale belang van eerlijk klinisch onderzoek, zijn de onderzoekers het eens over de noodzaak om onder hun verantwoordelijkheid te zorgen voor een brede publicatie en verspreiding van hun resultaten op een consistente en verantwoorde manier. De studiecoördinator is de officiële data-eigenaar. De stuurgroep heeft het recht methoden en resultaten van het onderzoek te presenteren op openbare symposia en conferenties. De belangrijkste publicaties van het proces zullen op naam staan ​​van onderzoekers, met volledige eer voor alle samenwerkende onderzoekers en instellingen.