Esteróides e heparina não fracionada em pacientes críticos com pneumonia por infecção por COVID-19 (STAUNCH-19)

Justificativa É muito provável que as manifestações mais graves de COVID-19 possam estar ligadas a uma resposta imune hiperinflamatória excessiva e aberrante do hospedeiro, juntamente com distúrbios pró-trombóticos do sistema hemostático, dois processos que se reforçam mutuamente.

Os esteroides exercem potente atividade anti-inflamatória por inibição do extravasamento de leucócitos, função de macrófagos e células apresentadoras de antígenos, produção de TNF alfa, interleucina-1 e óxido nítrico. Um relatório chinês sobre 201 pacientes com pneumonia por COVID-19 apontou um benefício de sobrevida de mais de 15% entre pacientes com SDRA que receberam metilprednisolona em comparação com aqueles que não receberam.

Demonstrou-se que o uso de Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM) ou Heparina Não Fracionada (HNF) em doses profiláticas está associado a uma redução de 28 dias em pacientes mais graves com pontuação de Coagulopatia Induzida por Sepse (SIC) ≥4 (40,0% vs 64,2%, P=0,029), ou D-dímero > 6 vezes do limite superior do normal (32,8% vs 52,4%, P=0,017). Este achado concorda com as propriedades imunomoduladoras já descritas e a ação protetora do glicocálix contra a descamação apresentada pela heparina. Apesar da plausibilidade biológica, nenhuma boa evidência está disponível sobre a eficácia e segurança da heparina em pacientes com sepse, e muitas questões devem ser abordadas, em relação ao momento adequado, dosagens e esquemas de administração de drogas anticoagulantes.

O direcionamento de respostas inflamatórias juntamente com a prevenção de trombose pode ser uma opção terapêutica promissora para melhorar os resultados em pacientes com COVID-19.

Objetivo do estudo O objetivo principal é avaliar a hipótese de que uma terapia adjuvante com esteróides e heparina não fracionada ou com esteróides e heparina de peso molecular (HBPM) são mais eficazes na redução da mortalidade por qualquer causa em pacientes críticos com pneumonia por infecção por COVID-19 em comparação com a heparina de baixo peso molecular (HBPM) sozinha. A mortalidade será medida aos 28 dias. Um possível resultado mostrando a eficácia do tratamento composto na redução da taxa de mortalidade entre pacientes críticos com pneumonia por infecção por COVID-19 levará a uma revisão da abordagem clínica atual dessa doença.

Cenário do estudo O estudo envolverá 8 unidades de terapia intensiva italianas acadêmicas e não acadêmicas. O recrutamento de 210 participantes será concluído em cerca de 10 meses.

Intervenções Os pacientes que satisfizerem todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão serão designados aleatoriamente para um grupo HBPM (Grupo 1), HBPM+esteróides (grupo 2) ou HNF+esteróides (Grupo 3). O estudo foi concebido como aberto: os pacientes e todos os profissionais de saúde estarão cientes do grupo designado. Os tratamentos serão iniciados o mais rápido possível após a randomização (tempo máximo permitido de início 12h após a randomização). Em ambos os grupos, antes da inclusão no estudo, será permitida a administração de esteroides em baixas dosagens para tratamento da SDRA (máximo de 320 mg de Metilprednisolona por dia por no máximo 2 dias).

• Grupo HBPM (grupo 1): Os pacientes deste grupo receberão enoxaparina na dose profilática padrão.
• Grupo HBPM + esteroides (grupo 2): Os pacientes deste grupo receberão enoxaparina em dose profilática padrão e metilprednisolona.
• Grupo HNF + esteróide (grupo 3): Os pacientes desse grupo receberão heparina não fracionada em dosagens terapêuticas e metilprednisolona.

A heparina não fracionada será administrada por via intravenosa no grupo HNF + esteróide em doses terapêuticas. A infusão será iniciada a uma taxa de infusão de 18 UI/kg/hora e então modificada para atingir a razão APTT na faixa de 1,5-2,0. O aPTT será verificado periodicamente em intervalos não superiores a 12 horas. O tratamento com heparina não fracionada será administrado até a alta da UTI. Após a alta da UTI, a terapia anticoagulante pode ser interrompida ou alterada para profilaxia com HBPM na enfermaria de destino, a critério clínico do médico assistente.

A enoxaparina será administrada tanto no grupo HBPM quanto no grupo HBPM + esteróides na dose profilática padrão (ou seja, 4.000 UI uma vez ao dia, aumentada para 6.000 UI uma vez ao dia para pacientes com peso superior a 90 kg). O tratamento será administrado por via subcutânea diariamente até a alta da UTI. Após a alta da UTI, poderá ser continuado ou interrompido na enfermaria de destino, a critério clínico do médico assistente.

A metilprednisolona será administrada tanto no grupo HBPM + esteróides quanto no grupo UHF + esteróides por via intravenosa com um bolus inicial de 0,5 mg/kg seguido de administração de 0,5 mg/kg 4 vezes ao dia por 7 dias, 0,5 mg/kg 3 vezes ao dia do dia 8 ao dia 10, 0,5 mg/kg 2 vezes ao dia nos dias 11 e 12 e 0,5 mg/kg uma vez ao dia nos dias 13 e 14.

Medicamentos concomitantes: Dependendo do seu estado clínico, os pacientes serão tratados de acordo com os princípios das Boas Práticas Clínicas e julgamento clínico do médico assistente. Nenhuma outra terapia ou tratamento farmacológico será influenciado pelo protocolo do estudo. Não há restrições aos tratamentos concomitantes fornecidos aos pacientes neste estudo. Todos os medicamentos e tratamentos concomitantes relevantes tomados ou administrados nas 24 horas antes da triagem e durante o período do estudo serão registrados. A critério clínico dos médicos assistentes, os pacientes podem receber administração de resgate de esteroides em altas doses ou drogas imunomoduladoras. A necessidade e o momento da administração dos tratamentos de resgate serão registrados.

Critérios para descontinuar ou modificar as intervenções alocadas: A duração da terapia do estudo será até a alta da UTI para HBPM e HNF e 7 dias para metilprednisolona. Os pacientes podem ser descontinuados prematuramente do protocolo do estudo, a critério do investigador, caso ocorra algum efeito adverso (incluindo um EA ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, justifique a descontinuação permanente do sujeito dos cuidados direcionados ao protocolo do estudo) .

Coleta e gerenciamento de dados Todo paciente que atender aos critérios de inclusão será incluído e randomizado nos três grupos. Os dados do estudo serão coletados durante todo o período do estudo em um Formulário de Relato de Caso eletrônico dedicado (eCRF). O eCRF será fornecido pelo comitê gestor com as opções adequadas para minimizar os erros de entrada de dados: a folha de dados incorporará intervalos de valores fixos inalteráveis ​​(para variáveis ​​contínuas) e sistema de codificação pré-definido (para variáveis ​​binárias ou categóricas). A entrada de dados será realizada e verificada duas vezes por um pesquisador dedicado em cada centro; a fim de limitar os erros de coleta, 10% de todos os registros serão verificados aleatoriamente pelo PI em cada centro participante. A coleta de dados também será verificada por um Monitor Clínico, por meio de ligações telefônicas conforme acordado com os pesquisadores. O monitor do estudo será responsável por realizar o monitoramento de acordo com as diretrizes de boas práticas clínicas (GCP). Os investigadores concordarão em monitorar ligações telefônicas para avaliar o progresso do estudo, verificar a adesão ao protocolo, verificar a elegibilidade dos pacientes, a precisão e integridade do eCRF, verificar a correlação entre os dados relatados no eCRF e aqueles registrados no documentos hospitalares (prontuários, registros de pacientes, etc.), verificar o registro correto de eventos adversos, verificar se as avaliações planejadas e a documentação do estudo são armazenadas e manuseadas adequadamente. Os dados serão coletados e armazenados em suportes de hardware em cada centro participante e enviados para o centro coordenador no final do estudo e protegidos por senha para evitar modificações ou exclusão não intencional. Cada centro satélite se comunicará mensalmente e informará via e-mail com o centro coordenador sobre o número de pacientes recrutados, eventual falta de dados ou falta de visita ou qualquer tipo de problema relacionado à coleta de dados. Os dados relacionados ao estudo serão armazenados para eventual análise posterior ou finalidade do estudo por 10 anos após o término do estudo. Todos os dados sobre os pacientes incluídos serão extrapolados da documentação clínica e registrados em eCRF por pesquisador devidamente treinado.

Informações demográficas (sexo, idade) e comorbidades serão registradas na inclusão, a gravidade da doença crítica (quantificada pelo Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) será calculada pelos dados das primeiras 24 horas de internação na UTI . Durante a duração do estudo, parâmetros clínicos e laboratoriais serão avaliados e registrados seguindo o cronograma programado: escore SOFA e seus componentes, sinais vitais como pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (FR), temperatura sistêmica, diurese, balanço hídrico, dados de exames laboratoriais de rotina, como hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de glóbulos brancos, troponina, parâmetros de coagulação (INR, PT, aPTT), parâmetros de função hepática e renal (AST, ALT, bilirrubina, creatinina), fração inspirada de oxigênio, resultados da análise de gases no sangue (BGA), modo de ventilação, necessidade de terapia adjuvante para SDRA (ou seja, posição prona, óxido nítrico, ECMO), contagem de células sanguíneas, proteína C-reativa (PCR), procalcitonina (PCT), interleucina-6 (IL-6), títulos de imunoglobulina (IgG, IgM, IgA), ocorrência de adquirida na UTI (a partir de 48 horas após a admissão na UTI) sangue, infecção respiratória e do trato urinário e os microorganismos implicados, reativação de infecções virais (títulos de CMV-DNA). Outros parâmetros registrados incluirão duração e modo de suporte ventilatório em dias, duração e tipo de terapia antiviral, antibiótica e antifúngica em dias, necessidade de drogas vasoativas, uso de drogas imunomoduladoras ou outro tratamento adjuvante para pneumonia por COVID-19. Como banco de sangue para possíveis investigações bioquímicas adicionais (p. títulos de citocinas, diferentes biomarcadores), para cada paciente que será incluído no estudo, uma amostra de sangue de cerca de 6 ml será coletada no início, dia 7 e 28 ou na alta da UTI e armazenada, após centrifugação, a -70°C em o laboratório local de cada local.

Métodos para análise estatística Todos os pacientes incluídos no estudo serão inseridos no conjunto de análise completo, independentemente do tempo de tratamento. A intenção de tratar a população será considerada para análise primária. Uma análise estatística descritiva será realizada para descrever cada variável relevante. Em geral, os dados categóricos serão apresentados por contagens e porcentagens, enquanto as variáveis ​​contínuas serão apresentadas por número de pacientes, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo. Os denominadores para o cálculo das porcentagens serão considerados como o número de respostas não omissas na população de análise especificada e no grupo de tratamento, salvo indicação em contrário, e as porcentagens serão arredondadas para um decimal. Mínimos e máximos geralmente serão relatados com o mesmo nível de precisão dos dados brutos; médias, medianas e desvios-padrão serão apresentados com mais uma casa decimal; os erros padrão (se apresentados) serão apresentados com 2 casas decimais a mais do que os dados brutos. O intervalo de confiança de 97,5% será calculado para o desfecho primário e para os secundários relevantes. Todos os dados registrados no CRF serão listados. A distribuição do escore SAPSII e SOFA (total e para órgão único) na admissão, distribuição da razão P/F no início e no dia 3, biomarcadores PCR, PCT e distribuição da razão P/F IL-6 na linha de base e no dia 3 serão resumidas . A comparação entre 1. grupo HBPM + esteróides e grupo HBPM 2. grupo UHF + esteróides e grupo HBPM com desfechos binários será realizada usando Riscos Relativos (RRs), enquanto para dados contínuos, a diferença de médias (DMs) será usada . Comparações envolvendo dados de tempo até o evento serão exibidas usando curvas de sobrevivência de Kaplan-Maier e resumidas por Hazard Ratios (HRs). Todas as medidas de associação serão apresentadas com seus intervalos de confiança. Um resultado será considerado estatisticamente significativo se seus valores de p forem menores que 0,025 (2,5%). As análises serão realizadas por meio do software STATA. Como o estudo não foi dimensionado para avaliar a diferença entre o grupo LMHW + esteróides e o grupo UHF + esteróides, os resultados obtidos dessa comparação serão relatados e interpretados com cautela. As principais análises não levarão em conta os fatores de estratificação.

Monitoramento de dados Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente, composto por 2 especialistas em pesquisa clínica em terapia intensiva e 1 bioestatística será estabelecido antes da inscrição do paciente. A Carta do DSMB será preparada pelo comitê diretivo e assinada pelos membros do DSMB antes do início do julgamento. O DSMB terá acesso a todos os resultados e fará as devidas considerações sobre a adequação do tamanho da amostra, a eficiência e qualidade do sistema de coleta de dados, eventual ocorrência de suspeita de evento adverso relacionado ao protocolo. O DSMB tem o direito de interromper o julgamento por razões de segurança.

Análises ad interim Considerando uma abordagem estatística baseada em duas fases, uma análise interina é planejada após a randomização de 90 pacientes (50% do tamanho da amostra) com o duplo objetivo de monitorar a segurança e verificar a precisão das suposições feitas para a estimativa do tamanho da amostra em relação a taxa de eventos de desfecho primário em relação ao benefício de sobrevida antecipado. Com a análise interina poderemos avaliar se há superioridade substancial de um tratamento. Os resultados obtidos serão avaliados pelo DSMB e pelo comitê gestor e, em caso de diferenças significativas na sobrevida entre os grupos, todos os pacientes serão transferidos para o tratamento mais promissor.

Danos Todos os pacientes, independentemente da inclusão no estudo e do grupo de randomização, se beneficiarão do melhor padrão de atendimento seguindo os princípios das Boas Práticas Clínicas. Todos os pacientes incluídos serão monitorados intensivamente seguindo os procedimentos padrão de medicina intensiva e qualquer evento adverso suspeito relacionado ao protocolo será relatado ao comitê gestor, ao conselho de segurança e monitoramento de dados, a outros centros participantes e às autoridades competentes. Além da suspeita de evento adverso relacionado ao protocolo, o conselho de monitoramento e segurança de dados terá acesso a todos os resultados do estudo e fará as devidas considerações sobre a adequação do tamanho da amostra, a eficiência e a qualidade do sistema de coleta de dados e tem o direito de interromper o julgamento por razões de segurança ou futilidade.

Ética e divulgação O estudo será conduzido de acordo com o protocolo, a Declaração de Helsinque (1964) e posteriores alterações e atualizações (Fortaleza, Brasil, outubro de 2013). Além disso, é responsabilidade do investigador garantir que o estudo seja realizado de acordo com os requisitos das Boas Práticas Clínicas (BPC) e os requisitos regulamentares aplicáveis.

Aprovação da ética em pesquisa Todo o protocolo do estudo, incluindo material informativo para os pacientes e módulos para o consentimento informado, foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto Nacional Italiano de Doenças Infecciosas (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

O estudo não será iniciado antes de obter um parecer favorável da CE, da Autorização da Autoridade Competente e de qualquer outra autorização exigida pela regulamentação local. Toda intenção de modificar qualquer elemento do protocolo original após a primeira aprovação será prontamente notificada ao Comitê de Ética e será aplicada somente após sua autorização por escrito. O investigador/patrocinador será responsável por submeter ao Comitê de Ética quaisquer alterações ao protocolo.

Consentimento e confidencialidade Antes da inclusão no estudo, os pacientes conscientes devem ser informados sobre o objetivo e os procedimentos clínicos exigidos pelo protocolo. Os investigadores explicarão o propósito, os riscos e os benefícios associados à participação no estudo. Além disso, os pacientes serão informados de seu direito de desistir do estudo a qualquer momento sem explicação e sem perder o direito a cuidados médicos futuros. Se o paciente for incapaz de compreender ou de dar o seu consentimento (devido ao estado neurológico comprometido), as seguintes opções de consentimento são aceitáveis: (i) Consentimento a priori de um representante legal (ii) consentimento tardio de um representante legal; (iii) Consentimento tardio do paciente; (iv) renúncia ao consentimento; (v) consentimento fornecido por um comitê de ética ou outra autoridade legal. Quais opções estão disponíveis em sites participantes individuais serão determinadas pelo comitê de ética relevante e sujeitas às leis aplicáveis. A abordagem para pacientes incapazes de fornecer um consentimento informado antes da inscrição será para considerar se a participação é do melhor interesse de cada paciente individual e, assim que for prático e razoável fazê-lo, buscar o conselho de pessoas interessadas na saúde do paciente bem-estar (ex. membro da família) para estabelecer que a participação no estudo é consistente com os desejos do paciente. Todos os participantes que se recuperarem suficientemente terão a oportunidade de fornecer consentimento informado para a participação contínua no estudo e para o uso dos dados coletados para o estudo. Todo paciente é livre para sair do protocolo do estudo em qualquer estado do estudo e pode solicitar a retirada de seu consentimento e, consequentemente, solicitar a eliminação de todos os seus dados do banco de dados. Para cumprir os requisitos legais relativos à privacidade e ao processamento de dados pessoais sensíveis, o Decreto Legislativo 30/06/2003 n. 196 sobre a proteção de dados pessoais e Regulamento (UE) 2016/679 do Parlamento Europeu e do Conselho de 27 de abril de 2016 sobre a proteção de pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados, e revogando a Directiva 95/46/CE (Regulamento Geral de Protecção de Dados), será entregue a cada paciente uma ficha informativa sobre o estudo em que participa e será solicitada a assinatura do consentimento para o tratamento dos dados pessoais. Dados sobre informações pessoais e privadas, inclusive dados sensíveis, serão tratados seguindo a legislação vigente sobre proteção de dados; os pacientes serão identificados com um sistema de codificação e dados registrados de forma anônima. Os dados coletados serão processados ​​pelo Investigador com o propósito exclusivo de cumprir os requisitos do presente estudo e, de forma anônima, agregados no banco de dados do estudo com os dados obtidos dos outros pacientes participantes, exclusivamente com base na finalização do estudo e na consecução dos objetivos . Os dados obtidos não serão divulgados, exceto de forma estritamente anônima e agregada.

O acesso direto aos registros médicos originais pode ser solicitado apenas pelo comissionamento do DMC do estudo e será acessível pelo PI, seu delegado para realizar o monitoramento na condução do estudo, o CE ou pelas Autoridades reguladoras, como pessoal do Ministério da Saúde da Itália e a Agência Italiana de Medicamentos (AIFA) para verificar se as informações inseridas nos documentos do estudo estão corretas e os métodos que garantem a privacidade e confidencialidade dos dados são respeitados. Tais atividades de verificação serão sempre realizadas sob a supervisão do SC, executadas profissionalmente e para garantir a privacidade do sujeito.

Política de divulgação O Circ. mín. A Saúde N° 6 de 09/02/2002 obriga cada pesquisador que obtiver algum resultado de interesse para a saúde pública, a publicar os resultados no prazo de 12 meses a partir do término do estudo. Todos os pacientes concordarão ou discordarão livremente em participar do estudo na crença de que os resultados serão úteis para melhorar o conhecimento sobre suas patologias, para benefício da saúde de si ou de outros pacientes. Para respeitar a sua vontade e no interesse máximo da investigação clínica honesta, os investigadores concordam na necessidade de assegurar a ampla publicação e difusão dos seus resultados de forma consistente e responsável sob a sua responsabilidade. O coordenador do estudo é o proprietário oficial dos dados. O comitê diretivo tem o direito de apresentar métodos e resultados do estudo em simpósios e conferências públicas. As principais publicações do ensaio estarão em nome dos investigadores com crédito total atribuído a todos os investigadores e instituições colaboradores.