类固醇和普通肝素治疗 COVID-19 感染肺炎危重患者 (STAUNCH-19)

基本原理 COVID-19 最严重的表现很可能与过度和异常的超炎症宿主免疫反应以及止血系统的促血栓形成紊乱有关，这两个过程相互加强。

类固醇通过抑制白细胞外渗、巨噬细胞和抗原呈递细胞的功能、TNF α、白细胞介素-1 和一氧化氮的产生来发挥有效的抗炎活性。 一份关于 201 名 COVID-19 肺炎患者的中国报告指出，与未接受甲泼尼龙治疗的 ARDS 患者相比，接受甲泼尼龙治疗的患者的生存获益超过 15%。

已经证明，使用预防剂量的低分子量肝素 (LMWH) 或普通肝素 (UFH) 与脓毒症诱发凝血病 (SIC) 评分≥4 (40.0%) 的更严重患者的 28 天时间缩短有关 vs 64.2%，P=0.029），或 D-二聚体 > 正常上限的 6 倍（32.8% vs 52.4%，P=0.017）。 这一发现与已经描述的免疫调节特性和糖萼防止肝素脱落的保护作用一致。 尽管具有生物学上的合理性，但尚无关于肝素对脓毒症患者的疗效和安全性的良好证据，并且必须解决许多问题，如抗凝药物的适当时机、剂量和给药方案。

针对炎症反应和血栓形成预防可能是改善 COVID-19 患者预后的一种有前途的治疗选择。

研究目的 主要目的是评估以下假设：类固醇和普通肝素或类固醇和分子量肝素 (LMWH) 的辅助治疗在降低 COVID-19 感染肺炎危重患者的全因死亡率方面更有效与单独使用低分子肝素 (LMWH) 相比。 将在 28 天时测量死亡率。 一项可能的结果表明，复合治疗在降低 COVID-19 感染肺炎危重患者死亡率方面的功效，将导致修订当前针对该疾病的临床方法。

研究环境 该研究将涉及 8 个意大利学术和非学术重症监护病房。 210名参与者的招募将在10个月左右完成。

干预 满足所有纳入标准且无排除标准的患者将被随机分配到 LMWH 组（第 1 组）、LMWH+类固醇（第 2 组）或 UFH+类固醇组（第 3 组）。 该研究被认为是开放标签的：患者和所有医护人员都知道指定的组别。 随机分组后将尽快开始治疗（随机分组后允许的最大开始时间为 12 小时）。 在两组中，在参加研究之前，将允许使用低剂量类固醇治疗 ARDS（每天最多 320 毫克甲泼尼龙，最多 2 天）。

• LMWH 组（第 1 组）：该组患者将接受标准预防剂量的依诺肝素治疗。
• LMWH + 类固醇组（第 2 组）：该组患者将接受标准预防剂量的依诺肝素和甲泼尼龙。
• UFH + 类固醇组（第 3 组）：该组患者将接受治疗剂量的普通肝素和甲泼尼龙。

UFH + 类固醇组将以治疗剂量静脉内给予普通肝素。 输注将以 18 IU/kg/小时的输注速率开始，然后进行调整以达到 APTT 比率在 1.5-2.0 范围内。 aPTT 将以不超过 12 小时的间隔定期检查。 将使用普通肝素进行治疗直至 ICU 出院。 ICU 出院后，根据主治医师的临床判断，可以中断抗凝治疗或在目的地病房改用 LMWH 进行预防。

LMWH 组和 LMWH + 类固醇组均将以标准预防剂量（即 4000 UI 每天一次，体重超过 90 kg 的患者增加至 6000 UI 每天一次）给予依诺肝素。 治疗将每天皮下进行，直至出 ICU。 ICU 出院后，根据主治医师的临床判断，可以在目的地病房继续或中断。

甲基强的松龙将在 LMWH + 类固醇组和 UHF + 类固醇组中静脉内给药，初始剂量为 0.5 mg/kg，然后每天 4 次给药 0.5 mg/kg，持续 7 天，0.5 mg/kg从第 8 天到第 10 天每天 3 次，第 11 天和第 12 天每天 0.5 mg/kg 两次，第 13 天和第 14 天每天 0.5 mg/kg 一次。

伴随用药：根据患者的临床状况，将根据良好临床实践的原则和主治医师的临床判断对患者进行治疗。 研究方案不会影响其他药物治疗或治疗。 对本研究中提供给患者的伴随治疗没有限制。 将记录在筛选前 24 小时内和研究期间服用或施用的所有相关伴随药物和治疗。 根据主治医师的临床判断，患者可以接受大剂量类固醇或免疫调节药物的抢救治疗。 将记录救援治疗管理的需要和时间。

停止或修改分配的干预措施的标准：研究治疗的持续时间将持续至 LMWH 和 UFH 的 ICU 出院以及甲泼尼龙的 7 天。 如果发生任何不良影响（包括 AE 或临床上显着的实验室异常，在研究者看来，保证受试者永久停止研究方案指导的护理），患者可能会根据研究方案提前终止研究方案.

数据收集和管理 每个符合纳入标准的患者都将被纳入并随机分配到三组中。 研究数据将在整个研究期间收集在专用的电子病例报告表 (eCRF) 中。 eCRF 将由指导委员会提供适当的选项，以尽量减少数据输入错误：数据表将包含不可修改的固定值区间（对于连续变量）和预定义的编码系统（对于二进制或分类变量）。 数据输入将由每个中心的专门研究人员进行并进行双重检查；为了限制收集错误，将从每个参与中心的 PI 中随机重新检查所有记录的 10%。 数据收集也将由临床监测员通过与调查人员商定的电话进行检查。 研究监查员将负责根据良好临床实践 (GCP) 指南进行监查。 研究人员将同意监控电话以评估研究进展、验证对协议的遵守情况、检查患者的资格、eCRF 的准确性和完整性、检查报告到 eCRF 的数据与记录在 eCRF 中的数据之间的相关性医院文件（医疗记录、患者登记等），检查不良事件的正确报告，验证计划的评估和研究文件是否得到妥善存储和处理。 数据将被收集并存储在每个参与者中心的硬件支持中，并在研究结束时发送到协调中心，并受密码保护，以防止无意的修改或删除。 每个卫星中心将每月通过电子邮件与协调中心沟通和报告招募患者的数量、最终丢失的数据或错过的访问或与数据收集相关的任何类型的问题。 与研究相关的数据将在研究结束后存储 10 年，以供最终进一步分析或研究目的使用。 所有关于纳入患者的数据都将从临床文件中推断出来，并由训练有素的研究人员记录在 eCRF 中。

人口统计信息（性别、年龄）和合并症将在纳入时登记，危重病的严重程度（通过简化急性生理学评分 II、SAPS II 量化）将通过 ICU 住院前 24 小时的数据计算. 在研究期间，将按照预定时间表评估和记录临床和实验室参数：SOFA 评分及其组成部分、生命体征，例如平均动脉压 (MAP)、心率 (HR)、呼吸频率 (RR)、全身温度、利尿、体液平衡、常规实验室检查数据，如血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、肌钙蛋白、凝血参数（INR、PT、aPTT）、肝肾功能参数（AST、ALT、胆红素、肌酐），氧气吸入分数、血气分析结果 (BGA)、通气模式、ARDS 辅助治疗的需要（即 俯卧位，一氧化氮，ECMO），血细胞计数，C反应蛋白（PCR），降钙素原（PCT），白细胞介素6（IL-6），免疫球蛋白滴度（IgG，IgM，IgA），ICU获得性发生（从入住 ICU 后 48 小时开始）血液、呼吸道和尿路感染以及相关微生物、病毒感染的再激活（CMV-DNA 滴度）。 其他记录的参数将包括通气支持的持续时间和模式（以天为单位）、抗病毒、抗生素和抗真菌治疗的持续时间和类型（以天为单位）、血管活性药物的需要、免疫调节药物的使用或 COVID-19 肺炎的其他辅助治疗。 作为可能进行进一步生化研究的血库（例如 细胞因子滴度、不同的生物标志物），对于将纳入研究的每位患者，将在基线、第 7 天和第 28 天或 ICU 出院时收集约 6 ml 的血样，并在离心后储存在 -70°C 的每个站点的本地实验室。

统计分析方法 所有参与研究的患者都将独立于他/她的治疗时间进入完整分析集。 治疗人群的意图将被考虑用于初步分析。 将执行描述性统计分析来描述每个相关变量。 一般来说，分类数据将使用计数和百分比呈现，而连续变量将使用患者数量、平均值、标准差、中位数、最小值和最大值呈现。 除非另有说明，否则计算百分比的分母将取指定分析人群和治疗组中非缺失反应的数量，百分比将四舍五入至小数点后一位。 最小值和最大值通常会按照与原始数据相同的准确度进行报告；均值、中位数和标准差将保留一位小数；标准误差（如果存在）将比原始数据多保留 2 位小数。 将为主要结果和相关的次要结果计算 97.5% 置信区间。 CRF 中记录的所有数据都将列出。 入院时 SAPSII 和 SOFA 评分（总分和单个器官）的分布、基线和第 3 天的 P/F 比分布、生物标志物 PCR、PCT 和 IL-6 P/F 比在基线和第 3 天的分布将被总结. 1. LMHW + 类固醇组和 LMWH 组 2. UHF + 类固醇组和 LMWH 组的二元结果比较将使用相对风险 (RRs) 进行，而对于连续数据，将使用均值差 (DMs) . 涉及事件发生时间数据的比较将使用 Kaplan-Maier 生存曲线显示，并通过风险比 (HR) 进行总结。 所有关联的度量都将与其置信区间一起呈现。 如果结果的 p 值小于 0.025 (2.5%)，则该结果将被视为具有统计显着性。 将使用 STATA 软件进行分析。 由于该研究的规模尚未确定以评估 LMHW + 类固醇组和 UHF + 类固醇组之间的差异，因此将报告从该比较中获得的结果并将谨慎解释。 主要分析将不考虑分层因素。

数据监测 一个独立的数据安全监测委员会 (DSMB)，由 2 名重症监护临床研究专家和 1 名生物统计专家组成，将在患者入组前成立。 DSMB 章程将由指导委员会准备，并在试验开始前由 DSMB 成员签署。 DSMB 将有权访问所有结果，并适当考虑样本大小的适当性、数据收集系统的效率和质量、疑似与方案相关的不良事件的最终发生。 出于安全原因，DSMB 有权停止试验。

临时分析 考虑到基于两个阶段的统计方法，计划在随机分配 90 名患者（样本量的 50%）后进行中期分析，以实现监测安全性和验证样本量估计假设的准确性的双重目标与预期生存获益相关的主要终点事件发生率。 通过中期分析，我们将能够评估一种治疗是否具有实质性优势。 获得的结果将由 DSMB 和指导委员会进行评估，如果各组之间的生存率存在显着差异，所有患者将转而接受最有希望的治疗。

危害 所有患者，无论是否纳入研究和随机分组，都将受益于遵循良好临床实践原则的最佳护理标准。 所有纳入的患者都将按照重症监护医学的标准程序进行集中监测，任何疑似与方案相关的不良事件都将报告给指导委员会、数据安全和监测委员会、其他参与中心和主管当局。 在疑似与方案相关的不良事件之外，数据安全和监察委员会将有权访问试验的所有结果，并对样本量的适当性、数据收集系统的效率和质量做出适当的考虑，并有权出于安全原因或徒劳而停止试验。

伦理和传播 该研究将根据方案、赫尔辛基宣言（1964 年）以及随后的修正和更新（巴西福塔莱萨，2013 年 10 月）进行。 此外，研究者有责任确保研究将按照良好临床实践 (GCP) 的要求和适用的监管要求进行。

研究伦理批准 整个研究方案，包括患者信息材料和知情同意模块，已获得意大利国家传染病研究所伦理委员会（Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS）的批准。

在获得 EC 的赞成意见、主管当局授权和当地法规要求的任何其他授权之前，研究不会开始。 在第一次批准后修改原始协议任何元素的任何意图都将立即通知伦理委员会，并且只有在获得其书面授权后才能应用。 研究者/申办者将负责向伦理委员会提交对方案的任何修改。

同意和保密 在纳入研究之前，必须告知有意识的患者协议要求的目的和临床程序。 研究人员将解释与研究参与相关的目的、风险和益处。 此外，患者将被告知随时退出研究的权利，无需解释，也不会失去获得未来医疗护理的权利。 如果患者无法理解或表示同意（由于神经功能受损），则可接受以下同意选项：(i) 法律代表的事先同意 (ii) 法律代表的延迟同意； (iii) 患者延迟同意； (iv) 放弃同意； (v) 伦理委员会或其他法律机构提供的同意书。 各个参与站点提供哪些选项将由相关道德委员会确定并遵守适用法律。 对于无法在入组前提供知情同意的患者的方法是考虑参与是否符合每个患者的最大利益，并在切实可行且合理的情况下尽快寻求对患者的利益感兴趣的人的建议福利（例如 家庭成员）以确定参与研究符合患者的意愿。 所有充分康复的参与者将有机会为正在进行的研究参与和使用为研究收集的数据提供知情同意。 在研究的任何阶段，每位患者都可以自由地离开研究方案，并可以要求撤回他的同意，并因此要求从数据库中删除他的所有数据。 为了遵守有关隐私和敏感个人数据处理的法律要求，立法法令 30/06/2003 n。关于保护个人数据的第 196 号条例和欧洲议会和理事会 2016 年 4 月 27 日关于在处理个人数据和此类数据的自由流动方面保护自然人的条例 (EU) 2016/679，并废除指令 95/46/EC（通用数据保护条例），每位患者将获得一份关于他们参与的研究的信息表，并被要求签署对个人数据处理的同意。 有关个人和私人信息的数据，包括敏感数据，将按照现行的数据保护立法进行处理；患者将通过编码系统和以匿名形式注册的数据进行识别。 收集的数据将由研究者处理，专门用于满足目前的研究要求，并以匿名形式与从其他参与患者那里获得的数据汇总在研究数据库中，仅基于完成研究和实现目标. 除非以严格匿名和汇总的形式，否则不会披露所获得的数据。

只能通过委托研究的 DMC 请求直接访问原始医疗记录，并且 PI、其对试验的实施进行监控的代表、EC 或监管机构（例如研究人员）可以访问原始医疗记录意大利卫生部和意大利药品管理局 (AIFA) 核实研究文件中输入的信息是否正确，以及保证数据隐私和机密性的方法是否得到尊重。 此类验证活动将始终在 SC 的监督下进行，以专业方式执行并保证主体的隐私。

传播政策 Circ。 分钟 Health N° 6 of 09/02/2002 要求每位研究人员在研究结束后的 12 个月内公布任何对公众健康感兴趣的结果。 所有患者都将自由同意或不同意参与研究，因为他们相信结果将有助于提高对其病理学的了解，从而使他们自己或其他患者的健康受益。 为了尊重他们的意愿并为了诚实临床研究的最大利益，研究人员同意有必要确保在他们的职责范围内以一致和负责任的方式广泛发表和传播他们的结果。 研究协调员是官方数据所有者。 指导委员会有权在公开研讨会和会议上介绍研究方法和结果。 试验的主要出版物将以研究者的名义发表，并给予所有合作研究者和机构充分的信任。