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Stéroïdes et héparine non fractionnée chez les patients gravement malades atteints de pneumonie due à une infection au COVID-19 (STAUNCH-19)

3 mai 2021 mis à jour par: Massimo Girardis

Stéroïdes et héparine non fractionnée chez les patients gravement malades atteints de pneumonie due à une infection au COVID-19. Une conception d'étude multicentrique, interventionnelle, randomisée, à trois bras

L'infection par le SRAS-CoV-2 semble induire dans la plupart des cas critiques une réponse immunitaire hyper-inflammatoire excessive et aberrante de l'hôte qui est associée à ce que l'on appelle une "tempête de cytokines". De plus, les troubles pro-thrombotiques du système hémostatique sont une autre constatation courante dans la plupart formes sévères d'infections au COVID19, qui peuvent s'expliquer par l'activation d'une cascade coagulante amorcée par des stimuli inflammatoires, dans la lignée de ce qui est observé dans de nombreuses autres formes de septicémie. Cibler les réponses inflammatoires en exploitant l'activité anti-inflammatoire des stéroïdes ainsi que la prévention de la thrombose peut être une option thérapeutique prometteuse pour améliorer les résultats des patients. Malgré la plausibilité biologique, aucune preuve solide n'est disponible sur l'efficacité et l'innocuité de l'héparine chez les patients atteints de septicémie, et de nombreux problèmes doivent être résolus, concernant le bon moment, les dosages et les schémas d'administration des anticoagulants. L'objectif principal est d'évaluer l'hypothèse selon laquelle une thérapie adjuvante avec des stéroïdes et de l'héparine non fractionnée (HNF) ou avec des stéroïdes et de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est plus efficace pour réduire la mortalité toutes causes confondues chez les patients gravement malades atteints de pneumonie due à la COVID-19. 19 par rapport à l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) seule. La mortalité sera mesurée à 28 jours. L'étude est conçue comme une étude multicentrique, nationale, interventionnelle, randomisée, sponsorisée par un chercheur, à trois bras. Les patients, qui satisfont à tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion, seront assignés au hasard dans un rapport 1:1:1 à l'un des trois groupes de traitement : groupe HBPM, groupe HBPM+stéroïdes ou groupe HNF+stéroïde. Un résultat possible montrant l'efficacité du traitement composite pour réduire le taux de mortalité chez les patients gravement malades atteints de pneumonie due à une infection au COVID-19 conduira à une révision de l'approche clinique actuelle de cette maladie.

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Justification Il est très probable que les manifestations les plus graves de la COVID-19 soient liées à une réponse immunitaire hyper-inflammatoire excessive et aberrante de l'hôte ainsi qu'à des troubles pro-thrombotiques du système hémostatique, deux processus qui se renforcent mutuellement.

Les stéroïdes exercent une puissante activité anti-inflammatoire en inhibant l'extravasation des leucocytes, la fonction des macrophages et des cellules présentatrices d'antigène, la production de TNF alpha, d'interleukine-1 et d'oxyde nitrique. Un rapport chinois sur 201 patients atteints de pneumonie au COVID-19 a souligné un bénéfice de survie de plus de 15 % chez les patients atteints de SDRA qui ont reçu de la méthylprednisolone par rapport à ceux qui n'en ont pas reçu.

Il a été démontré que l'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou d'héparine non fractionnée (HNF) à des doses prophylactiques était associée à une réduction de 28 jours chez les patients plus sévères avec un score de coagulopathie induite par sepsis (SIC) ≥ 4 (40,0 % vs 64,2 %, P = 0,029), ou D-dimères > 6 fois la limite supérieure de la normale (32,8 % vs 52,4 %, P = 0,017) . Cette découverte est en accord avec les propriétés immunomodulatrices déjà décrites et l'action protectrice du glycocalyx contre l'excrétion affichée par l'héparine. Malgré la plausibilité biologique, aucune preuve solide n'est disponible sur l'efficacité et l'innocuité de l'héparine chez les patients atteints de septicémie, et de nombreux problèmes doivent être résolus, concernant le bon moment, les dosages et les schémas d'administration des médicaments anticoagulants.

Le ciblage des réponses inflammatoires ainsi que la prévention de la thrombose peuvent être une option thérapeutique prometteuse pour améliorer les résultats chez les patients atteints de COVID-19.

Objectif de l'étude L'objectif principal est d'évaluer l'hypothèse selon laquelle un traitement d'appoint avec des stéroïdes et de l'héparine non fractionnée ou avec des stéroïdes et de l'héparine de poids moléculaire (HBPM) est plus efficace pour réduire la mortalité toutes causes confondues chez les patients gravement malades atteints de pneumonie due à une infection au COVID-19 par rapport à l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) seule. La mortalité sera mesurée à 28 jours. Un résultat possible montrant l'efficacité du traitement composite pour réduire le taux de mortalité chez les patients gravement malades atteints de pneumonie due à une infection au COVID-19 conduira à une révision de l'approche clinique actuelle de cette maladie.

Cadre de l'étude L'étude impliquera 8 unités de soins intensifs universitaires et non universitaires italiennes. Le recrutement des 210 participants sera bouclé en 10 mois environ.

Interventions Les patients qui satisfont à tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion seront assignés au hasard à un groupe HBPM (groupe 1), HBPM + stéroïdes (groupe 2) ou groupe UFH + stéroïdes (groupe 3). L'étude est conçue en ouvert : les patients et l'ensemble du personnel soignant auront connaissance du groupe assigné. Les traitements seront initiés dès que possible après la randomisation (heure de début maximale autorisée 12h après la randomisation). Dans les deux groupes, avant l'inscription à l'étude, il sera permis l'administration de stéroïdes à faible dosage pour le traitement du SDRA (maximum 320 mg de Metilprednisolone par jour pendant un maximum de 2 jours).

  • Groupe HBPM (groupe 1) : les patients de ce groupe recevront de l'énoxaparine à la dose prophylactique standard.
  • Groupe HBPM + stéroïdes (groupe 2) : Les patients de ce groupe recevront de l'énoxaparine à dose prophylactique standard et de la méthylprednisolone.
  • Groupe HNF + stéroïde (groupe 3) : Les patients de ce groupe recevront de l'héparine non fractionnée aux doses thérapeutiques et de la méthylprednisolone.

L'héparine non fractionnée sera administrée par voie intraveineuse dans le groupe HNF + stéroïde à des doses thérapeutiques. La perfusion sera démarrée à un débit de perfusion de 18 UI/kg/heure, puis modifiée pour atteindre un rapport APTT compris entre 1,5 et 2,0. L'aPTT sera vérifié périodiquement à des intervalles ne dépassant pas 12 heures. Le traitement à l'héparine non fractionnée sera administré jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie des soins intensifs, le traitement anticoagulant peut être interrompu ou remplacé par une prophylaxie par HBPM dans le service de destination jusqu'à l'appréciation clinique du médecin traitant.

L'énoxaparine sera administrée à la fois dans le groupe HBPM et dans le groupe HBPM + stéroïdes à la dose prophylactique standard (c'est-à-dire 4 000 UI une fois par jour, augmentée à 6 000 UI une fois par jour pour les patients pesant plus de 90 kg). Le traitement sera administré quotidiennement par voie sous-cutanée jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie de l'unité de soins intensifs, il peut être poursuivi ou interrompu dans le service de destination selon le jugement clinique du médecin traitant.

La méthylprednisolone sera administrée dans le groupe HBPM + stéroïdes et dans le groupe UHF + stéroïdes par voie intraveineuse avec un bolus initial de 0,5 mg/kg suivi de l'administration de 0,5 mg/kg 4 fois par jour pendant 7 jours, 0,5 mg/kg 3 fois par jour du jour 8 au jour 10, 0,5 mg/kg 2 fois par jour aux jours 11 et 12 et 0,5 mg/kg une fois par jour aux jours 13 et 14.

Médicaments concomitants : En fonction de leur état clinique, les patients seront traités selon les principes des Bonnes Pratiques Cliniques et le jugement clinique du médecin traitant. Aucune autre thérapie ou traitement pharmacologique ne sera influencé par le protocole d'étude. Il n'y a aucune restriction aux traitements concomitants fournis aux patients de cette étude. Tous les médicaments et traitements concomitants pertinents pris ou administrés dans les 24 heures précédant le dépistage et pendant la période d'étude seront enregistrés. Sur jugement clinique des médecins traitants, les patients peuvent recevoir une administration de secours de stéroïdes à forte dose ou de médicaments immunomodulateurs. Le besoin et le moment de l'administration des traitements de secours seront enregistrés.

Critères d'interruption ou de modification des interventions attribuées : la durée du traitement à l'étude sera jusqu'à la sortie de l'USI pour l'HBPM et l'HNF et de 7 jours pour la méthylprednisolone. Les patients peuvent être prématurément interrompus du protocole d'étude à la discrétion de l'investigateur, en cas d'effet indésirable (y compris un EI ou une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, justifie l'arrêt permanent du sujet des soins dirigés par le protocole d'étude) .

Collecte et gestion des données Chaque patient répondant aux critères d'inclusion sera inclus et randomisé dans les trois groupes. Les données de l'étude seront collectées tout au long de la période d'étude dans un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) dédié. Le comité de pilotage fournira à l'eCRF les options appropriées pour minimiser les erreurs de saisie : la fiche technique comprendra des intervalles de valeurs fixes non modifiables (pour les variables continues) et un système de codage prédéfini (pour les variables binaires ou catégorielles). La saisie des données sera effectuée et revérifiée par un chercheur dédié dans chaque centre ; Afin de limiter les erreurs de collecte, 10 % de tous les enregistrements seront revérifiés de manière aléatoire à partir du PI dans chaque centre participant. La collecte de données sera également vérifiée par un moniteur clinique, par appels téléphoniques, comme convenu avec les enquêteurs. Le moniteur de l'étude sera chargé d'effectuer la surveillance conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques (BPC). Les investigateurs s'accorderont sur le suivi des appels téléphoniques pour évaluer l'avancement de l'étude, vérifier le respect du protocole, vérifier l'éligibilité des patients, l'exactitude et l'exhaustivité de l'eCRF, vérifier la corrélation entre les données rapportées dans l'eCRF et celles enregistrées dans le les documents hospitaliers (dossiers médicaux, registres des patients, etc.), vérifier la bonne notification des événements indésirables, vérifier que les évaluations prévues et la documentation de l'étude sont correctement conservées et manipulées. Les données seront collectées et stockées sur des supports matériels dans chaque centre participant et envoyées au centre de coordination à la fin de l'étude et protégées par un mot de passe pour éviter toute modification ou suppression involontaire. Chaque centre satellite communiquera et rapportera mensuellement par e-mail avec le centre de coordination sur le nombre de patients recrutés, les éventuelles données manquantes ou la visite manquante ou tout type de problème lié à la collecte de données. Les données liées à l'étude seront stockées pour une éventuelle analyse plus approfondie ou à des fins d'étude pendant 10 ans après la fin de l'étude. Toutes les données sur les patients inclus seront extrapolées à partir de la documentation clinique et enregistrées dans un eCRF par un chercheur correctement formé.

Les informations démographiques (sexe, âge) et les comorbidités, seront enregistrées à l'inclusion, la gravité de la maladie grave (quantifiée par le Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) sera calculée par les données des premières 24 h de séjour en USI . Pendant la durée de l'étude, les paramètres cliniques et de laboratoire seront évalués et enregistrés selon le calendrier prévu : score SOFA et ses composants, signes vitaux tels que la pression artérielle moyenne (MAP), la fréquence cardiaque (FC), la fréquence respiratoire (RR), la température systémique, diurèse, équilibre hydrique, données de tests de laboratoire de routine tels que l'hémoglobine, la numération plaquettaire, la numération des globules blancs, la troponine, les paramètres de coagulation (INR, PT, aPTT), les paramètres de la fonction hépatique et rénale (AST, ALT, bilirubine, créatinine), fraction inspirée d'oxygène, résultats d'analyse des gaz du sang (BGA), mode de ventilation, besoin d'un traitement d'appoint pour le SDRA (c.-à-d. position ventrale, monoxyde d'azote, ECMO), numération globulaire, protéine C-réactive (PCR), procalcitonine (PCT), interleukine-6 ​​(IL-6), titres d'immunoglobulines (IgG, IgM, IgA), survenue d'infections acquises en USI (à partir de 48 heures après l'admission en réanimation) infection du sang, des voies respiratoires et urinaires et des micro-organismes impliqués, réactivation d'infections virales (titres ADN-CMV). D'autres paramètres enregistrés comprendront la durée et le mode d'assistance ventilatoire en jours, la durée et le type de traitement antiviral, antibiotique et antifongique en jours, le besoin de médicaments vasoactifs, l'utilisation de médicaments immunomodulateurs ou d'autres traitements d'appoint pour la pneumonie COVID-19. En tant que banque de sang pour d'éventuelles investigations biochimiques ultérieures (par ex. titres de cytokines, différents biomarqueurs), pour chaque patient qui sera inclus dans l'étude, un échantillon de sang d'environ 6 ml sera prélevé au départ, jour 7 et 28 ou à la sortie de l'USI et conservé, après centrifugation, à -70°C dans le laboratoire local de chaque site.

Méthodes d'analyse statistique Tous les patients inscrits à l'étude seront inclus dans l'ensemble d'analyse complet indépendamment de leur durée de traitement. L'intention de traiter la population sera considérée pour l'analyse primaire. Une analyse statistique descriptive sera effectuée pour décrire chaque variable pertinente. En général, les données catégorielles seront présentées en nombres et en pourcentages, tandis que les variables continues seront présentées en utilisant le nombre de patients, la moyenne, l'écart type, la médiane, le minimum et le maximum. Les dénominateurs pour le calcul des pourcentages seront pris comme le nombre de réponses non manquantes dans la population d'analyse et le groupe de traitement spécifiés, sauf indication contraire, et les pourcentages seront arrondis à une décimale. Les minima et les maxima seront généralement rapportés avec le même niveau de précision que les données brutes ; les moyennes, les médianes et les écarts-types seront présentés avec une décimale supplémentaire ; les erreurs types (si présentées) seront présentées avec 2 décimales de plus que les données brutes. Un intervalle de confiance de 97,5 % sera calculé pour le critère principal et pour les critères secondaires pertinents. Toutes les données enregistrées dans le CRF seront listées. La distribution des scores SAPSII et SOFA (total et pour un seul organe) à l'admission, la distribution du rapport P/F au départ et au jour 3, la distribution du rapport P/F des biomarqueurs PCR, PCT et IL-6 au départ et au jour 3 seront résumées . La comparaison entre 1. le groupe HBPM + stéroïdes et le groupe HBPM 2. le groupe UHF + stéroïdes et le groupe HBPM avec des résultats binaires sera effectuée en utilisant les risques relatifs (RR), tandis que pour les données continues, la différence des moyennes (DM) sera utilisée . Les comparaisons impliquant des données de temps jusqu'à l'événement seront affichées à l'aide des courbes de survie de Kaplan-Maier et résumées par les rapports de risque (HR). Toutes les mesures d'association seront présentées avec leurs intervalles de confiance. Un résultat sera considéré comme statistiquement significatif si ses valeurs de p seront inférieures à 0,025 (2,5%). Les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel STATA. L'étude n'ayant pas été dimensionnée pour évaluer la différence entre le groupe LMHW + stéroïdes et le groupe UHF + stéroïdes, les résultats obtenus à partir de cette comparaison seront rapportés et seront interprétés avec prudence. Les principales analyses ne prendront pas en compte les facteurs de stratification.

Surveillance des données Un Data Safety Monitoring Board (DSMB) indépendant, composé de 2 experts en recherche clinique en réanimation et 1 bio-statisticien sera mis en place avant le recrutement des patients. La Charte du DSMB sera préparée par le comité de pilotage et signée par les membres du DSMB avant le début de l'essai. Le DSMB aura accès à tous les résultats et fera les considérations appropriées sur la pertinence de la taille de l'échantillon, l'efficacité et la qualité du système de collecte de données, la survenue éventuelle d'un événement indésirable suspecté lié au protocole. Le DSMB se réserve le droit d'arrêter l'essai pour des raisons de sécurité.

Analyses ad interim Considérant une approche statistique basée sur deux phases, une analyse intermédiaire est prévue après la randomisation de 90 patients (50% de la taille de l'échantillon) dans le double objectif de contrôler la sécurité et de vérifier l'exactitude des hypothèses retenues pour l'estimation de la taille de l'échantillon concernant le taux d'événements au point final principal par rapport au bénéfice de survie attendu. Avec l'analyse intermédiaire, nous serons en mesure d'évaluer s'il existe une supériorité substantielle d'un traitement. Les résultats obtenus seront évalués par le DSMB et par le comité de pilotage et, en cas de différences significatives de survie entre les groupes, tous les patients seront basculés vers le traitement le plus prometteur.

Inconvénients Tous les patients, quels que soient leur inclusion dans l'étude et le groupe de randomisation, bénéficieront du meilleur niveau de soins suivant les principes des Bonnes Pratiques Cliniques. Tous les patients inclus seront suivis de manière intensive selon les procédures standard de la médecine de soins intensifs et tout événement indésirable suspecté lié au protocole sera signalé au comité de pilotage, au comité de sécurité et de surveillance des données, aux autres centres participants et aux autorités compétentes. Au-delà de l'événement indésirable lié au protocole suspecté, le comité de sécurité et de surveillance des données aura accès à tous les résultats de l'essai et prendra les considérations appropriées sur la pertinence de la taille de l'échantillon, l'efficacité et la qualité du système de collecte de données et a le droit de arrêter l'essai pour des raisons de sécurité ou de futilité.

Éthique et diffusion L'étude sera menée conformément au protocole, à la Déclaration d'Helsinki (1964) et aux modifications et mises à jour ultérieures (Fortaleza, Brésil, octobre 2013). De plus, il est de la responsabilité de l'investigateur de s'assurer que l'étude sera réalisée conformément aux exigences des bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux exigences réglementaires applicables.

Approbation de l'éthique de la recherche L'ensemble du protocole de l'étude, y compris le matériel informatif pour les patients et les modules pour le consentement éclairé, a été approuvé par le comité d'éthique de l'Institut national italien des maladies infectieuses (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

L'étude ne commencera pas avant d'avoir obtenu un avis favorable de la CE, l'autorisation de l'autorité compétente et toute autre autorisation requise par la réglementation locale. Toute intention de modifier tout élément du protocole d'origine après la première approbation sera rapidement notifiée au Comité d'éthique et ne sera appliquée qu'après son autorisation écrite. L'investigateur/promoteur sera responsable de soumettre au comité d'éthique toute modification au protocole.

Consentement et confidentialité Avant l'inclusion dans l'étude, les patients conscients doivent être informés de l'objectif et des procédures cliniques requises par le protocole. Les chercheurs expliqueront le but, les risques et les avantages associés à la participation à l'étude. De plus, les patients seront informés de leur droit de se retirer de l'étude à tout moment sans explication et sans perdre le droit à des soins médicaux futurs. Si le patient est incapable de comprendre ou de donner son consentement (en raison d'un état neurologique compromis), les options de consentement suivantes sont acceptables : (i) Consentement a priori d'un représentant légal (ii) consentement différé d'un représentant légal ; (iii) Consentement tardif du patient ; (iv) renonciation au consentement ; (v) le consentement fourni par un comité d'éthique ou une autre autorité légale. Les options disponibles sur les sites participants individuels seront déterminées par le comité d'éthique concerné et soumises aux lois applicables. L'approche à l'égard des patients incapables de fournir un consentement éclairé avant l'inscription consistera à déterminer si la participation est dans l'intérêt supérieur de chaque patient et, dès qu'il est pratique et raisonnable de le faire, à demander l'avis de personnes intéressées par la situation du patient bien-être (par ex. membre de la famille) pour établir que la participation à l'étude est conforme aux souhaits du patient. Tous les participants qui se rétablissent suffisamment auront la possibilité de fournir un consentement éclairé pour la poursuite de la participation à l'étude et pour l'utilisation des données recueillies pour l'étude. Chaque patient est libre de quitter le protocole d'étude à n'importe quel stade de l'étude et peut demander le retrait de son consentement et, par conséquent, demander l'élimination de toutes ses données de la base de données. Afin de se conformer aux exigences légales en matière de confidentialité et de traitement des données personnelles sensibles, le décret législatif 30/06/2003 n. 196 sur la protection des données à caractère personnel et Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données, et abrogeant la directive 95/46/CE (règlement général sur la protection des données), chaque patient se verra remettre une fiche d'information sur l'étude à laquelle il participe et devra signer le consentement au traitement des données personnelles. Les données sur les informations personnelles et privées, y compris les données sensibles, seront traitées conformément à la législation en vigueur sur la protection des données ; les patients seront identifiés par un système de codage et les données enregistrées sous forme anonyme. Les données collectées seront traitées par l'investigateur dans le seul but de répondre aux exigences de la présente étude, et sous forme anonyme, agrégées dans la base de données de l'étude avec les données obtenues des autres patients participants, uniquement sur la base de la finalisation de l'étude et de la réalisation des objectifs. . Les données obtenues ne seront divulguées que sous une forme strictement anonyme et agrégée.

L'accès direct aux dossiers médicaux originaux ne peut être demandé qu'en commandant le DMC de l'étude et sera accessible par le PI, son délégué pour effectuer le suivi du déroulement de l'essai, la CE ou par les Autorités de régulation, telles que le personnel du Ministère italien de la santé et l'Agence italienne des médicaments (AIFA) pour vérifier que les informations saisies dans les documents de l'étude sont correctes et que les méthodes garantissant la confidentialité et la confidentialité des données sont respectées. Ces activités de vérification seront toujours effectuées sous la supervision du SC, exécutées de manière professionnelle et pour garantir la confidentialité du sujet.

Politique de diffusion La Circ. Min. Santé N° 6 du 09/02/2002 oblige chaque chercheur qui obtient des résultats d'intérêt pour la santé publique, à publier les résultats dans les 12 mois suivant la fin de l'étude. Tous les patients seront librement d'accord ou non pour participer à l'étude dans la conviction que les résultats seront utiles pour améliorer les connaissances sur leurs pathologies, pour leur propre santé ou celle des autres patients. Dans le respect de leur volonté et dans l'intérêt maximum d'une recherche clinique honnête, les investigateurs conviennent de la nécessité d'assurer la large publication et diffusion de leurs résultats de manière cohérente et responsable sous leur responsabilité. Le coordinateur de l'étude est le propriétaire officiel des données. Le comité directeur a le droit de présenter les méthodes et les résultats de l'étude lors de symposiums et de conférences publiques. Les principales publications de l'essai seront au nom des chercheurs avec un crédit complet attribué à tous les chercheurs et institutions collaborateurs.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

210

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

      • Modena, Italie, 41124
        • Recrutement
        • ICU- University Hospital Modena
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic positif du SRAS-CoV-2 (sur prélèvement pharyngé de matériel des voies respiratoires profondes)
  2. Ventilation à pression positive (non invasive ou invasive) à partir de > 24 heures
  3. Ventilation mécanique invasive à partir de < 96 heures
  4. Rapport P/F < 150
  5. Niveau de D-dimères > 6 x limite supérieure de la plage de référence locale
  6. PCR > 6 fois la limite supérieure de la plage de référence locale

Critère d'exclusion:

  1. Âge < 18 ans
  2. Traitement en cours avec des médicaments anticoagulants
  3. Numération plaquettaire <100.000/mmc
  4. Antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine
  5. Allergie à l'énoxaparine sodique ou à une autre HBPM, à l'héparine non fractionnée ou à la méthylprednisolone ;
  6. Saignement actif ou état clinique en cours jugé à haut risque de saignement contre-indiquant un traitement anticoagulant
  7. Chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente (au cours du dernier mois précédant la randomisation)
  8. Prise en charge chronique ou corticoïdes oraux
  9. Grossesse ou allaitement ou test de grossesse positif. Chez les femmes en âge de procréer, avant l'inclusion, un test de grossesse sera réalisé s'il n'est pas disponible ;
  10. Décision clinique de suspendre le traitement de maintien de la vie ou "trop ​​malade pour en bénéficier" ;
  11. Présence d'autres maladies graves affectant l'espérance de vie (par ex. on ne s'attend pas à ce que les patients survivent 28 jours compte tenu de leur état de santé préexistant);
  12. Absence ou retrait du consentement éclairé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Groupe HBPM
Les traitements seront initiés dès que possible après la randomisation (heure de début maximale autorisée 12h après la randomisation). Les patients de ce groupe recevront de l'énoxaparine à la dose prophylactique standard (c'est-à-dire 4 000 UI une fois par jour, portée à 6 000 UI une fois par jour pour les patients pesant plus de 90 kg). Le traitement par énoxaparine sera initié le plus tôt possible après randomisation (temps de démarrage maximum autorisé 12h après randomisation). Le traitement sera administré par voie sous-cutanée, quotidiennement jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie de l'unité de soins intensifs, il peut être poursuivi ou interrompu dans le service de destination selon le jugement clinique du médecin traitant.
L'énoxaparine sera administrée par voie sous-cutanée à la dose prophylactique standard (c'est-à-dire 4 000 UI une fois par jour, portée à 6 000 UI une fois par jour pour les patients pesant plus de 90 kg). Le traitement sera administré quotidiennement jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie de l'unité de soins intensifs, il peut être poursuivi ou interrompu dans le service de destination selon le jugement clinique du médecin traitant.
Autres noms:
  • Inhixa
Expérimental: Groupe HBPM + stéroïdes

Les traitements seront initiés dès que possible après la randomisation (heure de début maximale autorisée 12h après la randomisation).

Les patients de ce groupe recevront de l'énoxaparine et de la méthylprednisolone. L'énoxaparine sera administrée à la dose prophylactique standard (c'est-à-dire 4 000 UI une fois par jour, portée à 6 000 UI une fois par jour pour les patients pesant plus de 90 kg). Le traitement sera administré quotidiennement par voie sous-cutanée jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie de l'unité de soins intensifs, il peut être poursuivi ou interrompu dans le service de destination selon le jugement clinique du médecin traitant. La méthylprednisolone sera administrée par voie intraveineuse avec un bolus initial de 0,5 mg/kg suivi de l'administration de 0,5 mg/kg 4 fois par jour pendant 7 jours, 0,5 mg/kg 3 fois par jour du jour 8 au jour 10, 0 ,5 mg/kg 2 fois par jour aux jours 11 et 12 et 0,5 mg/kg une fois par jour aux jours 13 et 14.

L'énoxaparine sera administrée par voie sous-cutanée à la dose prophylactique standard (c'est-à-dire 4 000 UI une fois par jour, portée à 6 000 UI une fois par jour pour les patients pesant plus de 90 kg). Le traitement sera administré quotidiennement jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie de l'unité de soins intensifs, il peut être poursuivi ou interrompu dans le service de destination selon le jugement clinique du médecin traitant.
Autres noms:
  • Inhixa
La méthylprednisolone sera administrée par voie intraveineuse avec un bolus initial de 0,5 mg/kg suivi de l'administration de 0,5 mg/kg 4 fois par jour pendant 7 jours, 0,5 mg/kg 3 fois par jour du jour 8 au jour 10, 0 ,5 mg/kg 2 fois par jour aux jours 11 et 12 et 0,5 mg/kg une fois par jour aux jours 13 et 14.
Autres noms:
  • solu-médrol
Expérimental: Groupe HNF + stéroïde
Les traitements seront initiés dès que possible après la randomisation (maximum 12h). Les patients recevront de l'héparine non fractionnée et de la méthylprednisolone. L'héparine non fractionnée sera administrée par voie intraveineuse à des doses thérapeutiques. La perfusion sera démarrée à un débit de perfusion de 18 UI/kg/heure, puis modifiée pour atteindre un rapport APTT compris entre 1,5 et 2,0. L'aPTT sera vérifié périodiquement à des intervalles ne dépassant pas 12 heures. Le traitement à l'héparine non fractionnée sera administré jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie des soins intensifs, le traitement anticoagulant peut être interrompu ou remplacé par une prophylaxie par HBPM dans le service de destination jusqu'à l'appréciation clinique du médecin traitant. La méthylprednisolone sera administrée par voie intraveineuse avec un bolus initial de 0,5 mg/kg suivi de l'administration de 0,5 mg/kg 4 fois par jour pendant 7 jours, 0,5 mg/kg 3 fois par jour du jour 8 au jour 10, 0 ,5 mg/kg 2 fois par jour aux jours 11 et 12 et 0,5 mg/kg une fois par jour aux jours 13 et 14.
La méthylprednisolone sera administrée par voie intraveineuse avec un bolus initial de 0,5 mg/kg suivi de l'administration de 0,5 mg/kg 4 fois par jour pendant 7 jours, 0,5 mg/kg 3 fois par jour du jour 8 au jour 10, 0 ,5 mg/kg 2 fois par jour aux jours 11 et 12 et 0,5 mg/kg une fois par jour aux jours 13 et 14.
Autres noms:
  • solu-médrol
Les patients de ce groupe recevront de l'héparine non fractionnée et de la méthylprednisolone. L'héparine non fractionnée sera administrée par voie intraveineuse à des doses thérapeutiques. La perfusion sera démarrée à un débit de perfusion de 18 UI/kg/heure, puis modifiée pour atteindre un rapport APTT compris entre 1,5 et 2,0. L'aPTT sera vérifié périodiquement à des intervalles ne dépassant pas 12 heures. Le traitement à l'héparine non fractionnée sera administré jusqu'à la sortie des soins intensifs. Après la sortie des soins intensifs, le traitement anticoagulant peut être interrompu ou remplacé par une prophylaxie par HBPM dans le service de destination jusqu'à l'appréciation clinique du médecin traitant.
Autres noms:
  • Véracer

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mortalité toutes causes confondues au jour 28
Délai: Jour 28 à partir de la randomisation
Mortalité toutes causes confondues au jour 28, définie comme la comparaison des proportions de décès de patients pour toute cause au jour 28 à partir de la randomisation.
Jour 28 à partir de la randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Apparition d'événements indésirables liés au protocole
Délai: De la randomisation au jour 28
Des événements indésirables sont survenus de la randomisation au jour 28. Les événements qui font partie de l'histoire naturelle du processus primaire de la maladie ou les complications attendues d'une maladie grave ne seront pas signalés comme des événements indésirables.
De la randomisation au jour 28
Mortalité toutes causes confondues à la sortie des soins intensifs
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 30
Mortalité toutes causes confondues à la sortie de l'USI, définie comme la comparaison des proportions de décès de patients pour toute cause à la sortie de l'USI.
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 30
Mortalité toutes causes à la sortie de l'hôpital
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 90
Mortalité toutes causes confondues à la sortie de l'hôpital, définie comme la comparaison des proportions de décès de patients pour toute cause à la sortie de l'hôpital
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 90
Besoin d'administration de secours de stéroïdes à forte dose ou de médicaments immunomodulateurs
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Occurrence de l'administration de secours de stéroïdes à forte dose ou de médicaments immunomodulateurs
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Dysfonctionnement d'un nouvel organe pendant le séjour aux soins intensifs
Délai: De la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Apparition d'un nouveau dysfonctionnement d'organe pendant le séjour en soins intensifs. Le dysfonctionnement d'organe est défini comme un score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) ≥ 3 pour l'organe correspondant survenant après la randomisation.
De la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Degré de dysfonctionnement d'organe pendant le séjour en soins intensifs
Délai: De la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Degré de dysfonctionnement d'organe pendant le séjour en USI, le degré de dysfonctionnement est mesuré avec le score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) quotidiennement de la randomisation au jour 28 ou à la sortie de l'USI.
De la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Jours libres en soins intensifs au jour 28
Délai: De la randomisation au jour 28
Nombre total de jours entre la sortie de l'unité de soins intensifs et le jour 28. Si le décès survient pendant le séjour en USI avant le jour 28, le calcul des jours libres en USI sera de 0. La réadmission en USI avant le jour 28 après la randomisation sera prise en compte.
De la randomisation au jour 28
Apparition de nouvelles infections
Délai: de la randomisation au jour 28
Apparition de nouvelles infections, y compris les infections bactériennes, les infections fongiques par Candida, Aspergillus et les réactivations virales, y compris l'adénovirus, le virus de l'herpès et le cytomégalovirus
de la randomisation au jour 28
Jours sans ventilation au jour 28
Délai: De la randomisation au jour 28, censuré à la sortie de l'hôpital
Nombre total de jours pendant lesquels le patient est en vie et sans ventilation entre la randomisation et le jour 28. La ventilation est considérée comme une ventilation à pression positive, invasive ou non invasive. Les périodes de respiration assistée de moins de 24 heures pour des interventions chirurgicales ne seront pas prises en compte dans le calcul des jours sans ventilation.
De la randomisation au jour 28, censuré à la sortie de l'hôpital
Jours sans vasopresseurs au jour 28
Délai: De la randomisation au jour 28, censuré à la sortie de l'hôpital
Nombre total de jours pendant lesquels le patient est en vie et sans vasopresseurs entre la randomisation et le jour 28.
De la randomisation au jour 28, censuré à la sortie de l'hôpital
Passer de la ventilation mécanique non invasive à la ventilation mécanique invasive
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Occurrence du passage de la ventilation mécanique non invasive à la ventilation mécanique invasive
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Délai entre le début de la ventilation non invasive pour passer à la ventilation invasive
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Nombre total d'heures depuis le début de la ventilation non invasive à la ventilation invasive pour passer à la ventilation invasive
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Présence d'une thromboembolie veineuse, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un infarctus du myocarde
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Présence d'une thromboembolie veineuse objectivement confirmée, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un infarctus du myocarde
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Occurrence d'hémorragie majeure (critère d'innocuité)
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Présence d'une hémorragie majeure définie comme une transfusion de 2 unités ou plus de concentré de globules rouges par jour, hémorragie qui survient dans au moins un des sites critiques suivants [intracrânien, intraspinal, intraoculaire (dans le corps de l'œil ; ainsi, un saignement conjonctival n'est pas un saignement intraoculaire), péricardique, intra-articulaire, intramusculaire avec syndrome des loges ou rétropéritonéal], saignement nécessitant une intervention chirurgicale et saignement mortel (défini comme un événement hémorragique qui a été la cause principale du décès ou a contribué directement à mort)
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Présence d'hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (critère d'innocuité)
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28
Présence d'un saignement non majeur cliniquement pertinent défini comme un saignement aigu cliniquement manifeste qui ne répond pas aux critères de majeur et consiste en tout saignement compromettant l'hémodynamique ; hématome spontané de plus de 25 cm2 ou 100 cm2, hématome intramusculaire documenté par échographie, hématurie macroscopique et spontanée ou ayant duré plus de 24 heures après des gestes invasifs ; hémoptysie, hématémèse ou saignement rectal spontané nécessitant une endoscopie ou une autre intervention médicale ou tout autre saignement nécessitant l'arrêt temporaire d'un médicament à l'étude.
de la randomisation à la sortie des soins intensifs, censuré au jour 28

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Signifie pression artérielle
Délai: Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
La pression artérielle moyenne sera mesurée en millimètres de mercure
Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
rythme cardiaque
Délai: Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
la fréquence cardiaque sera mesurée en battements par minute
Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
fréquence respiratoire
Délai: Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
la fréquence respiratoire sera mesurée en respirations par minute
Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
diurèse
Délai: Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
la diurèse sera mesurée quotidiennement en millilitres de débit urinaire au cours des 24 heures précédentes
Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
température corporelle systémique
Délai: Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
la température corporelle systémique sera mesurée en degrés Celsius
Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
équilibre des fluides
Délai: Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
l'équilibre hydrique sera mesuré en millilitres d'entrée et de sortie de fluides au cours des 24 heures précédentes
Tous les jours de l'inclusion jusqu'à la sortie de l'USI, censuré jour 28
Concentration d'hémoglobine
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
L'hémoglobine sera mesurée en mg/dl
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
nombre de plaquettes
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
le nombre de plaquettes sera mesuré en U 10^3/mm^3
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
nombre de globules blancs
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
le nombre de globules blancs sera mesuré en U par 10^9/L
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
troponine
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
la troponine sera mesurée en µg/L
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
fonction de coagulation
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
la fonction de coagulation sera mesurée avec les paramètres INR, PT, aPTT
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
D-dimère
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Les D-dimères seront mesurés en µg/ml
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
anti-thrombine
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
l'anti-thrombine sera mesurée en pourcentage
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
La fonction hépatique
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
la fonction hépatique sera évaluée par la mesure de l'AST, de l'ALT en U/L
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Bilirubine
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
La bilirubine sera mesurée en mg/dL
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Créatinine
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
La créatinine sera mesurée en mg/dL
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Numération des cellules sanguines
Délai: tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Le nombre de cellules sanguines sera mesuré en unités par x 10^9/L de sang
tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Protéine C-réactive (CRP)
Délai: tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
La protéine C-réactive (CRP) sera mesurée en mg/dl
tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
procalcitonine (PCT)
Délai: tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
la procalcitonine (PCT) sera mesurée en ng/ml
tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
interleukine 6 (IL-6)
Délai: tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
l'interleukine 6 (IL-6) sera mesurée en pg/ml
tous les jours de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Mode ventilation
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Le mode de ventilation sera cathégorisé en respiration spontanée, ventilation invasive ou non invasive
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
fraction d'oxygène inspiré
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
la fraction d'oxygène inspirée sera mesurée en pourcentage d'oxygène dans l'air inspiré
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Echanges gazeux
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Les échanges gazeux seront évalués par mesure de PaO2, PaCO2 en mmHg par analyse des gaz sanguins artériels
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
lactates
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
les lactates seront mesurés en mMol/L
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
pH
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Le pH sera mesuré dans l'échelle de pH
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
saturation en oxygène dans le sang
Délai: Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
la saturation en oxygène dans le sang sera mesurée dans des échantillons artériels et veineux en pourcentage
Quotidien de l'inclusion à la sortie de l'USI (censuré au jour 28)
Nouvelles infections
Délai: De la randomisation au jour 28
Les nouvelles infections du sang, des voies respiratoires et des voies urinaires seront enregistrées
De la randomisation au jour 28
Réactivation virale
Délai: De la randomisation au jour 28
La réactivation virale mesurée par les titres d'ADN CMV sera enregistrée.
De la randomisation au jour 28
Besoin d'une nouvelle thérapie de remplacement rénal
Délai: de la randomisation au jour 28
Le besoin d'une nouvelle thérapie de remplacement rénal (hémodialyse intermittente ou hémofiltration veino-veineuse continue) sera enregistré.
de la randomisation au jour 28
Traitements d'appoint
Délai: de la randomisation à la sortie des soins intensifs (censuré au jour 28) ;
Les traitements d'appoint tels que les cycles de pronation, l'oxyde nitrique ou l'ECMO seront enregistrés
de la randomisation à la sortie des soins intensifs (censuré au jour 28) ;

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Massimo Girardis, PI, University of Modena and Reggio Emilia

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

25 novembre 2020

Achèvement primaire (Anticipé)

30 juin 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 juillet 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 août 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 août 2020

Première publication (Réel)

27 août 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 mai 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 mai 2021

Dernière vérification

1 mai 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Description du régime IPD

Il n'est pas prévu de partager les données individuelles des participants

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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