Szteroidok és nem frakcionált heparin COVID-19 fertőzésből eredő tüdőgyulladásban szenvedő, súlyosan beteg betegeknél (STAUNCH-19)

Indoklás Nagyon valószínű, hogy a COVID-19 legsúlyosabb megnyilvánulásai a gazdaszervezet túlzott és rendellenes hipergyulladásos immunválaszához, valamint a vérzéscsillapító rendszer trombózist elősegítő elváltozásaihoz köthetők, amelyek két folyamat kölcsönösen erősítik egymást.

A szteroidok erős gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki a leukociták extravazációjának, a makrofágok és az antigénprezentáló sejtek működésének, valamint a TNF-alfa, interleukin-1 és nitrogén-oxid termelésének gátlása révén. Egy 201 COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegről szóló kínai jelentés több mint 15%-os túlélési előnyt mutatott az ARDS-ben szenvedő betegek körében, akik metilprednizolont kaptak, összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak.

Az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy a nem frakcionált heparin (UFH) profilaktikus dózisban történő alkalmazása kimutathatóan a 28 napos kezelés csökkenésével jár a súlyosabb betegeknél, akiknél a szepszis által kiváltott koagulopátia (SIC) pontszám ≥4 (40,0%) vs. 64,2%, P=0,029), vagy a D-dimer > 6-szorosa a normál felső határának (32,8% vs 52,4%, P=0,017). Ez a megállapítás megegyezik a glikokalix már leírt immunmoduláló tulajdonságaival és védő hatásával a heparin hatására. A biológiai megalapozottság ellenére nem áll rendelkezésre megfelelő bizonyíték a heparin hatásosságára és biztonságosságára szepszises betegeknél, és számos kérdéssel kell foglalkozni az antikoaguláns gyógyszerek megfelelő időzítésével, adagolásával és beadási ütemtervével kapcsolatban.

A gyulladásos válaszok megcélzása a trombózis megelőzésével együtt ígéretes terápiás lehetőség lehet a COVID-19-ben szenvedő betegek kimenetelének javítására.

A vizsgálat célja Az elsődleges cél annak a hipotézisnek a felmérése, miszerint a szteroidokkal és frakcionálatlan heparinnal vagy szteroidokkal és molekulatömegű heparinnal (LMWH) végzett kiegészítő terápia hatékonyabban csökkenti a COVID-19 fertőzés következtében kialakult tüdőgyulladásban szenvedő, kritikus állapotú betegek bármilyen okból bekövetkező mortalitását. összehasonlítva a kis molekulatömegű heparinnal (LMWH) önmagában. A mortalitást a 28. napon mérik. Egy lehetséges eredmény, amely bemutatja az összetett kezelés hatékonyságát a COVID-19 fertőzés következtében kialakult tüdőgyulladásban szenvedő, kritikus állapotú betegek halálozási arányának csökkentésében, a betegség jelenlegi klinikai megközelítésének felülvizsgálatához vezet.

A vizsgálat körülményei A tanulmányban 8 olasz akadémiai és nem akadémiai intenzív osztály vesz részt. A 210 fős toborzás körülbelül 10 hónapon belül fejeződik be.

Beavatkozások Azokat a betegeket, akik megfelelnek minden felvételi feltételnek, de nincs kizárási kritérium, véletlenszerűen besorolják egy LMWH csoportba (1. csoport), LMWH+szteroidok (2. csoport) vagy UFH+szteroid csoportba (3. csoport). A vizsgálatot nyílt elrendezésnek szánták: a betegek és az egészségügyi dolgozók tisztában lesznek a kijelölt csoporttal. A kezeléseket a randomizációt követően a lehető leghamarabb meg kell kezdeni (maximum 12 óra a randomizálás után). Mindkét csoportban a vizsgálatba való felvétel előtt kis dózisú szteroidok adhatók az ARDS-kezeléshez (maximum 320 mg Metilprednizolon naponta, maximum 2 napig).

• LMWH csoport (1. csoport): Az ebbe a csoportba tartozó betegek standard profilaktikus dózisban kapnak enoxaparint.
• LMWH + szteroidok csoport (2. csoport): Az ebbe a csoportba tartozó betegek standard profilaktikus dózisban enoxaparint és metilprednizolont kapnak.
• UFH + szteroid csoport (3. csoport): Az ebbe a csoportba tartozó betegek nem frakcionált heparint kapnak terápiás dózisban és metilprednizolont.

A nem frakcionált heparint intravénásan adják be az UFH + szteroid csoportban terápiás dózisokban. Az infúziót 18 NE/kg/óra infúziós sebességgel kezdik, majd módosítják, hogy az APTT arány 1,5-2,0 tartományban legyen. Az aPTT-t rendszeres időközönként, legfeljebb 12 óránként ellenőrzik. A frakcionálatlan heparinnal végzett kezelést az intenzív osztály elbocsátásáig kell alkalmazni. Az intenzív osztályból való elbocsátást követően az antikoaguláns terápia megszakítható, vagy LMWH-profilaxisra váltható át a rendeltetési osztályon a kezelőorvos klinikai megítélése szerint.

Az enoxaparint mind az LMWH-csoportban, mind az LMWH + szteroidok csoportjában standard profilaktikus dózisban adják be (azaz napi egyszeri 4000 UI-t, napi egyszeri 6000 UI-ra emelve a 90 kg-nál nagyobb súlyú betegeknél). A kezelést naponta szubkután adják az intenzív osztály elbocsátásáig. Az intenzív osztályról való elbocsátás után a kezelőorvos klinikai megítéléséig a rendeltetési osztályon folytatható vagy megszakítható.

A metilprednizolont mind az LMWH + szteroidok csoportjában, mind az UHF + szteroidok csoportjában intravénásan adják be 0,5 mg/kg kezdeti bolusszal, majd 0,5 mg/kg adaggal naponta 4 alkalommal 7 napon keresztül, 0,5 mg/kg Naponta háromszor a 8. naptól a 10. napig, 0,5 mg/kg naponta kétszer a 11. és 12. napon és 0,5 mg/kg naponta egyszer a 13. és 14. napon.

Egyidejűleg szedett gyógyszerek: Klinikai állapotuktól függően a betegeket a Helyes Klinikai Gyakorlat alapelvei és a kezelőorvos klinikai megítélése szerint kezelik. A vizsgálati protokoll semmilyen más farmakológiai terápiát vagy kezelést nem befolyásol. Ebben a vizsgálatban nincsenek korlátozások a betegek egyidejű kezelését illetően. Minden releváns egyidejű gyógyszert és kezelést, amelyet a szűrést megelőző 24 órában és a vizsgálati időszak alatt vettek vagy alkalmaztak, fel kell jegyezni. A kezelőorvosok klinikai megítélése alapján a betegek nagy dózisú szteroidok vagy immunmoduláló gyógyszerek mentőadagolásában részesülhetnek. A mentési kezelések beadásának szükségességét és időpontját rögzítjük.

A kiosztott beavatkozások megszakításának vagy módosításának kritériumai: A vizsgálati terápia időtartama az intenzív osztályról való elbocsátásig tart LMWH és UFH, illetve 7 nap metilprednizolon esetén. A vizsgálatot végző személy döntése alapján a betegek idő előtt abbahagyhatják a vizsgálati protokollt, ha bármilyen nemkívánatos hatás jelentkezik (beleértve az AE-t vagy klinikailag jelentős laboratóriumi eltérést, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolja az alany vizsgálati protokoll szerinti ellátásának végleges megszakítását) .

Adatgyűjtés és -kezelés Minden olyan beteg, aki megfelel a felvételi kritériumoknak, bekerül a három csoportba, és randomizálva lesz. A vizsgálati adatokat a teljes vizsgálati időszak során gyűjtik egy erre a célra szolgáló elektronikus esetjelentési űrlapon (eCRF). Az eCRF-et az irányítóbizottság biztosítja a megfelelő lehetőségekkel az adatbeviteli hibák minimalizálása érdekében: az adatlap nem módosítható rögzített értékintervallumokat (folyamatos változók esetén) és előre meghatározott kódrendszert (bináris vagy kategorikus változók esetén) tartalmaz. Az adatbevitelt minden központban egy erre a célra kijelölt kutató végzi el és ellenőrzi; a gyűjtési hibák korlátozása érdekében az összes rekord 10%-át véletlenszerűen újraellenőrzik a PI-től minden résztvevő központban. Az adatgyűjtést Klinikai Monitor is ellenőrzi, telefonon, a vizsgálókkal egyeztetett módon. A vizsgálati monitor felelős azért, hogy a monitorozást a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveivel összhangban végezze. A vizsgálók megállapodnak a telefonhívások nyomon követésében, hogy értékeljék a vizsgálat előrehaladását, ellenőrizzék a protokoll betartását, ellenőrizzék a betegek alkalmasságát, az eCRF pontosságát és teljességét, ellenőrizzék az eCRF-be jelentett adatok és az eCRF-ben rögzített adatok közötti összefüggést. a kórházi dokumentumokat (orvosi nyilvántartások, betegnyilvántartások stb.), ellenőrizze a nemkívánatos események helyes jelentését, ellenőrizze, hogy a tervezett értékeléseket és a vizsgálat dokumentációját megfelelően tárolják és kezelik. Az adatokat minden résztvevő központban gyűjtik és tárolják a hardver támogatásain, majd a vizsgálat végén elküldik a koordináló központnak, és jelszóval védik a véletlen módosítások vagy törlés megelőzése érdekében. Minden műholdközpont havonta kommunikál és e-mailben jelentést tesz a koordináló központtal a felvett betegek számáról, az esetleges hiányzó adatokról vagy hiányzó látogatásokról, illetve az adatgyűjtéssel kapcsolatos bármilyen problémáról. A vizsgálattal kapcsolatos adatokat a vizsgálat befejezését követő 10 évig tároljuk esetleges további elemzés vagy vizsgálat céljából. A bevont betegekre vonatkozó összes adatot a klinikai dokumentációból extrapoláljuk, és a megfelelően képzett kutatótól származó eCRF-ben rögzítjük.

A demográfiai adatokat (nem, életkor) és a társbetegségeket a felvételkor rögzítik, a kritikus betegség súlyosságát (a Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II számszerűsítve) az intenzív osztályon való tartózkodás első 24 órájának adatai alapján számítják ki. . A vizsgálat időtartama alatt a klinikai és laboratóriumi paraméterek értékelése és rögzítése az ütemezett ütemterv szerint történik: SOFA pontszám és összetevői, életjelek, mint az artériás átlagnyomás (MAP), szívfrekvencia (HR), légzésszám (RR), szisztémás hőmérséklet, diurézis, folyadékháztartás, rutin laboratóriumi vizsgálatok adatai, mint például hemoglobin, vérlemezkeszám, fehérvérsejtszám, troponin, véralvadási paraméterek (INR, PT, aPTT), máj- és vesefunkció paraméterei (AST, ALT, bilirubin, kreatinin), oxigén által inspirált frakció, vérgáz elemzési eredmények (BGA), lélegeztetési mód, kiegészítő terápia szükségessége az ARDS-hez (pl. hajlamos helyzet, nitrogén-monoxid, ECMO), vérsejtszám, C-reaktív fehérje (PCR), prokalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6), immunglobulin titerek (IgG, IgM, IgA), intenzív osztályon szerzett fertőzések előfordulása (48 órától intenzív osztályon) vér-, légúti és húgyúti fertőzések és az érintett mikroorganizmusok, vírusfertőzések reaktivációja (CMV-DNS titerek). Az egyéb rögzített paraméterek közé tartozik a lélegeztetési támogatás időtartama és módja napokban, a vírusellenes, antibiotikus és gombaellenes terápia időtartama és típusa napokban, vazoaktív gyógyszerek szükségessége, immunmoduláló gyógyszerek alkalmazása vagy a COVID-19 tüdőgyulladás egyéb kiegészítő kezelése. Vérbankként az esetleges további biokémiai vizsgálatokhoz (pl. citokinek titerek, különböző biomarkerek), minden vizsgálatba bevont betegtől körülbelül 6 ml-es vérmintát vesznek a kiinduláskor, a 7. és 28. napon vagy az intenzív osztályról való elbocsátáskor, és centrifugálás után -70 °C-on tárolják. az egyes helyszínek helyi laboratóriuma.

A statisztikai elemzés módszerei A vizsgálatba bevont összes beteg a kezelési idejétől függetlenül bekerül a teljes elemzési készletbe. A populáció kezelésének szándékát az elsődleges elemzés során figyelembe veszik. Leíró statisztikai elemzést végzünk minden releváns változó leírására. Általánosságban elmondható, hogy a kategorikus adatokat a számok és százalékok, míg a folytonos változók a betegek számát, átlagot, szórást, mediánt, minimumot és maximumot használva mutatják be. A százalékok kiszámításához használt nevezők a nem hiányzó válaszok számát jelentik a megadott elemzési populációban és kezelési csoportban, hacsak másként nem szerepel, és a százalékokat egy tizedesre kerekítik. A minimumokat és maximumokat általában ugyanolyan pontossággal jelentik, mint a nyers adatokat; az átlagokat, a mediánokat és a szórásokat további egy tizedesjegyig kell megadni; a standard hibák (ha vannak) a nyers adatoknál 2 tizedesjegy pontossággal jelennek meg. 97,5%-os konfidencia intervallumot számítanak ki az elsődleges és a releváns másodlagos kimenetelekre. A CRF-ben rögzített összes adat felsorolásra kerül. A SAPSII és SOFA pontszám megoszlása ​​(teljes és egyetlen szervre) a felvételkor, a P/F arány eloszlása ​​a kiinduláskor és a 3. napon, a biomarkerek PCR, PCT és IL-6 P/F arányának eloszlása ​​a kiinduláskor és a 3. napon. . Az 1. LMHW + szteroidok csoport és az LMWH csoport 2. UHF + szteroidok csoport és az LMWH csoport bináris kimenetelű összehasonlítása a relatív kockázatok (RR) segítségével történik, míg a folyamatos adatoknál az átlagok különbségét (DM-ek) használjuk. . Az eseményekhez képest eltöltött idő összehasonlítása a Kaplan-Maier túlélési görbékkel és a veszélyarányokkal (HR) összegzve jelenik meg. Az összes asszociációs mérőszámot a konfidencia intervallumával együtt mutatják be. Az eredmény akkor tekinthető statisztikailag szignifikánsnak, ha p-értékei kisebbek, mint 0,025 (2,5%). Az elemzéseket STATA szoftverrel végezzük. Mivel a vizsgálatot nem úgy méretezték, hogy felmérje az LMHW + szteroidok és az UHF + szteroidok csoportja közötti különbséget, az összehasonlításból kapott eredményeket közölni kell, és óvatosan kell értelmezni. A fő elemzések nem veszik figyelembe a rétegződés tényezőit.

Adatfigyelés A betegek felvétele előtt felállítanak egy független Data Safety Monitoring Boardot (DSMB), amely 2 intenzív terápiás klinikai kutatási szakértőből és 1 biostatisztikából áll. A DSMB Chartát az irányítóbizottság készíti el, és a DSMB tagjai aláírják a tárgyalás megkezdése előtt. A DSMB hozzáfér minden eredményhez, és megteszi a megfelelő megfontolásokat a minta méretének megfelelőségével, az adatgyűjtési rendszer hatékonyságával és minőségével, valamint a protokollhoz kapcsolódó nemkívánatos események esetleges előfordulásával kapcsolatban. A DSMB-nek joga van biztonsági okokból leállítani a próbafolyamatot.

Időközi elemzések A két fázison alapuló statisztikai megközelítést figyelembe véve 90 beteg (a mintanagyság 50%-a) véletlenszerű besorolása után egy időközi elemzést terveznek a kettős cél érdekében, a biztonság monitorozása és a mintanagyság becslésére tett feltételezések pontosságának ellenőrzése céljából. az elsődleges végpont eseményaránya a várható túlélési előnyhöz viszonyítva. Az időközi elemzéssel értékelni tudjuk, hogy egy kezelésnek van-e lényeges fölénye. A kapott eredményeket a DSMB és az irányító bizottság értékeli, és a csoportok közötti jelentős túlélési különbségek esetén minden beteget átállítanak a legígéretesebb kezelésre.

Ártalmak Minden beteg, függetlenül attól, hogy részt vett-e a vizsgálatban és a randomizációs csoportban, részesülni fog a legjobb színvonalú ellátásból, a Helyes Klinikai Gyakorlat elveit követve. Minden bevont beteget intenzíven monitoroznak az intenzív terápia szokásos eljárásait követve, és minden feltételezett, a protokollhoz kapcsolódó nemkívánatos eseményt jelentenek az irányítóbizottságnak, az adatbiztonsági és megfigyelőbizottságnak, a többi résztvevő központnak és az illetékes hatóságoknak. A gyanús protokollhoz kapcsolódó nemkívánatos eseményen túl az adatbiztonsági és ellenőrző testület hozzáférhet a vizsgálat összes eredményéhez, és megteszi a megfelelő megfontolásokat a minta méretének megfelelőségéről, az adatgyűjtési rendszer hatékonyságáról és minőségéről, valamint joga van biztonsági okokból vagy hiábavalóságból állítsa le a tárgyalást.

Etika és terjesztés A tanulmányt a protokollnak, a Helsinki Nyilatkozatnak (1964) és az azt követő módosításoknak és frissítéseknek megfelelően (Fortaleza, Brazília, 2013. október) hajtják végre. Ezenkívül a vizsgáló felelőssége annak biztosítása, hogy a vizsgálat a helyes klinikai gyakorlat (GCP) követelményeivel és a vonatkozó szabályozási követelményekkel összhangban történjen.

Kutatásetikai jóváhagyás A teljes vizsgálati protokollt, beleértve a betegeknek szóló tájékoztató anyagokat és a tájékoztatáson alapuló beleegyezés moduljait, az Olasz Nemzeti Fertőző betegségek Intézetének Etikai Bizottsága (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS) hagyta jóvá.

A vizsgálat nem indul el addig, amíg az EB, az illetékes hatóság engedélye és bármely más, a helyi szabályozás által megkövetelt engedély meg nem kapja a kedvező véleményt. Az eredeti jegyzőkönyv bármely elemének módosítására irányuló minden szándékról az első jóváhagyást követően haladéktalanul értesíteni kell az Etikai Bizottságot, és csak annak írásos engedélye után kerül alkalmazásra. A vizsgáló/szponzor felelős azért, hogy a jegyzőkönyv bármely módosítását az Etikai Bizottság elé terjeszti.

Hozzájárulás és titoktartás A vizsgálatba való bevonás előtt az eszméleténél lévő betegeket tájékoztatni kell a protokollban előírt célról és klinikai eljárásokról. A vizsgálók elmagyarázzák a vizsgálatban való részvétel célját, kockázatait és előnyeit. Ezen túlmenően a betegek tájékoztatást kapnak arról, hogy bármikor indokolás nélkül kiléphetnek a vizsgálatból, anélkül, hogy elveszítenék a jövőbeni orvosi ellátáshoz való jogukat. Ha a beteg képtelen megérteni vagy beleegyezését megadni (sérült neurológiai állapota miatt), a következő beleegyezési lehetőségek elfogadhatók: (i) a törvényes képviselő előzetes hozzájárulása (ii) a törvényes képviselő késedelmes hozzájárulása; (iii) a páciens késedelmes beleegyezése; (iv) a hozzájárulásról való lemondás; (v) etikai bizottság vagy más jogi hatóság által adott hozzájárulás. Az egyes résztvevő telephelyeken elérhető lehetőségeket az illetékes etikai bizottság határozza meg, és a vonatkozó törvények alapján. Azon betegek megközelítése, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni a felvétel előtt, az lesz, hogy mérlegelni kell, hogy a részvétel minden egyes beteg legjobb érdekét szolgálja-e, és amint ez praktikus és ésszerű megtenni, tanácsot kell kérni a beteg állapota iránt érdeklődő személyektől. jólét (pl. családtag) annak megállapítására, hogy a vizsgálatban való részvétel összhangban van a beteg kívánságaival. Minden megfelelően felépülő résztvevő lehetőséget kap arra, hogy tájékozott beleegyezését adja a folyamatos vizsgálatban való részvételhez és a vizsgálathoz gyűjtött adatok felhasználásához. Minden beteg szabadon elhagyhatja a vizsgálati protokollt a vizsgálat bármely szakaszában, és kérheti hozzájárulásának visszavonását, és ennek következtében kérheti valamennyi adatának az adatbázisból való törlését. Az adatvédelemre és az érzékeny személyes adatok kezelésére vonatkozó törvényi követelményeknek való megfelelés érdekében a 2003/06/30 n. 196. számú, a személyes adatok védelméről és az Európai Parlament és a Tanács (EU) 2016/679 rendelete (2016. április 27.) a természetes személyeknek a személyes adatok kezelése tekintetében történő védelméről és az ilyen adatok szabad áramlásáról, és a 95/46/EK irányelv (Általános Adatvédelmi Rendelet) hatályon kívül helyezése, minden páciens tájékoztató lapot kap a vizsgálatról, amelyben részt vesz, és aláírják a személyes adatok feldolgozásához való hozzájárulását. A személyes és magánjellegű adatokra vonatkozó adatokat, beleértve az értelmes adatokat is, a hatályos adatvédelmi jogszabályok szerint kezeljük; A betegek azonosítása kódrendszerrel és anonim formában nyilvántartott adatokkal történik. Az összegyűjtött adatokat a vizsgáló kizárólag a jelen vizsgálati követelmények teljesítése céljából dolgozza fel, és anonim formában, a vizsgálati adatbázisban összesítve a többi résztvevő betegtől kapott adatokkal, kizárólag a vizsgálat véglegesítése és az elérési célok alapján. . A megszerzett adatokat csak szigorúan anonim és összesített formában hozzák nyilvánosságra.

Az eredeti orvosi feljegyzésekhez való közvetlen hozzáférést csak a vizsgálat DMC-jének megrendelésével lehet kérni, és a hozzáférést a PI, a vizsgálat lefolytatásának ellenőrzését végző megbízottja, az EB vagy a szabályozó hatóságok, például a Az Olasz Egészségügyi Minisztériumnak és az Olasz Gyógyszerügynökségnek (AIFA) ellenőrizni kell, hogy a tanulmány dokumentumaiban szereplő információk helyesek-e, és tiszteletben tartják-e azokat a módszereket, amelyek garantálják az adatok titkosságát és bizalmas kezelését. Az ilyen ellenőrzési tevékenységeket mindig az SC felügyelete alatt végzik el, szakszerűen és az alany magánéletének garantálása érdekében.

Terjesztési politika A Circ. Min. A 2002. 02. 09-i 6. számú egészségügyi rendelet minden olyan kutatót, aki közegészségügyi szempontból érdekes eredményhez jut, köteles az eredményeket a vizsgálat befejezésétől számított 12 hónapon belül közzétenni. Minden beteg szabadon beleegyezik vagy nem hajlandó részt venni a vizsgálatban, abban a hitben, hogy az eredmények hasznosak lesznek a patológiájukkal kapcsolatos ismeretek bővítésében, saját vagy más betegek egészségének javára. Akaratuk tiszteletben tartása és a becsületes klinikai kutatás maximális érdekében a vizsgálók egyetértenek abban, hogy saját felelősségük mellett biztosítani kell eredményeik széles körű publikálását és terjesztését, következetes és felelősségteljes módon. A vizsgálat koordinátora a hivatalos adattulajdonos. Az irányító bizottság jogosult a tanulmány módszereit és eredményeit nyilvános szimpóziumokon és konferenciákon bemutatni. A tárgyalás főbb publikációi a nyomozók nevére szólnak, és az összes együttműködő nyomozót és intézményt teljes mértékben elismerik.