Steroidy a nefrakcionovaný heparin u kriticky nemocných pacientů se zápalem plic po infekci COVID-19 (STAUNCH-19)

Odůvodnění Je velmi pravděpodobné, že nejzávažnější projevy COVID-19 mohou souviset s nadměrnou a aberantní hyperzánětlivou imunitní reakcí hostitele spolu s protrombotickými poruchami hemostatického systému, což jsou dva procesy, které se vzájemně posilují.

Steroidy vykazují silnou protizánětlivou aktivitu inhibicí extravazace leukocytů, funkce makrofágů a buněk prezentujících antigen, produkce TNF alfa, interleukinu-1 a oxidu dusnatého. Čínská zpráva o 201 pacientech s pneumonií COVID-19 poukázala na přínos přežití o více než 15 % u pacientů s ARDS, kteří dostávali methylprednisolon, ve srovnání s těmi, kteří jej neužívali.

Bylo prokázáno, že použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH) nebo nefrakcionovaného heparinu (UFH) v profylaktických dávkách je spojeno se zkrácením 28denního intervalu u závažnějších pacientů se skóre koagulopatie indukované sepsí (SIC) ≥ 4 (40,0 % vs 64,2 %, P=0,029), nebo D-dimer > 6násobek horní hranice normálu (32,8 % vs 52,4 %, P=0,017). Toto zjištění souhlasí s již popsanými imunomodulačními vlastnostmi a ochranným působením glykokalyx před vylučováním projeveným heparinem. Navzdory biologické věrohodnosti nejsou k dispozici žádné dobré důkazy o účinnosti a bezpečnosti heparinu u pacientů se sepsí a je třeba vyřešit mnoho problémů týkajících se správného načasování, dávkování a schémat podávání antikoagulačních léků.

Zacílení na zánětlivé reakce spolu s prevencí trombózy může být slibnou terapeutickou možností ke zlepšení výsledků u pacientů s COVID-19.

Cíl studie Primárním cílem je posoudit hypotézu, že přídatná léčba steroidy a nefrakcionovaným heparinem nebo steroidy a heparinem s molekulovou hmotností (LMWH) jsou účinnější při snižování mortality z jakékoli příčiny u kriticky nemocných pacientů s pneumonií způsobenou infekcí COVID-19 ve srovnání se samotným nízkomolekulárním heparinem (LMWH). Úmrtnost bude měřena po 28 dnech. Možný výsledek ukazující účinnost kombinované léčby při snižování úmrtnosti mezi kriticky nemocnými pacienty s pneumonií způsobenou infekcí COVID-19 povede k revizi současného klinického přístupu k tomuto onemocnění.

Nastavení studie Studie bude zahrnovat 8 italských akademických a neakademických jednotek intenzivní péče. Nábor 210 účastníků bude dokončen přibližně za 10 měsíců.

Intervence Pacienti, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a žádná vylučovací kritéria, budou náhodně zařazeni do skupiny LMWH (skupina 1), LMWH+steroidy (skupina 2) nebo UFH+steroidní skupiny (skupina 3). Studie je koncipována jako otevřená: pacienti a veškerý zdravotnický personál budou znát přidělenou skupinu. Léčba bude zahájena co nejdříve po randomizaci (maximální povolený čas zahájení 12 hodin po randomizaci). V obou skupinách bude před zařazením do studie povoleno podávání nízkých dávek steroidů k ​​léčbě ARDS (maximálně 320 mg metilprednisolonu denně po dobu maximálně 2 dnů).

• Skupina LMWH (skupina 1): Pacientům v této skupině bude podáván enoxaparin ve standardní profylaktické dávce.
• Skupina LMWH + steroidy (skupina 2): Pacienti v této skupině budou dostávat enoxaparin ve standardní profylaktické dávce a methylprednisolon.
• Skupina UFH + steroidy (skupina 3): Pacienti v této skupině budou dostávat nefrakcionovaný heparin v terapeutických dávkách a methylprednisolon.

Nefrakcionovaný heparin bude podáván intravenózně ve skupině UFH + steroid v terapeutických dávkách. Infuze bude zahájena rychlostí infuze 18 IU/kg/hod a poté bude upravena tak, aby bylo dosaženo poměru APTT v rozmezí 1,5-2,0. aPTT bude pravidelně kontrolován v intervalech ne delších než 12 hodin. Léčba nefrakcionovaným heparinem bude podávána až do propuštění z JIP. Po propuštění z JIP může být antikoagulační léčba přerušena nebo převedena na profylaxi LMWH na cílovém oddělení až do klinického posouzení ošetřujícího lékaře.

Enoxaparin bude podáván jak ve skupině s LMWH, tak ve skupině s LMWH + steroidy ve standardní profylaktické dávce (tj. 4000 UI jednou denně, zvýšené na 6000 UI jednou denně u pacientů s hmotností vyšší než 90 kg). Léčba bude podávána subkutánně denně až do propuštění z JIP. Po propuštění z JIP může pokračovat nebo přerušit na cílovém oddělení až do klinického posouzení ošetřujícího lékaře.

Methylprednisolon bude podáván jak ve skupině LMWH + steroidy, tak ve skupině s UHF + steroidy intravenózně s počátečním bolusem 0,5 mg/kg následovaným podáváním 0,5 mg/kg 4krát denně po dobu 7 dnů, 0,5 mg/kg 3krát denně od 8. do 10. dne, 0,5 mg/kg 2krát denně ve dnech 11 a 12 a 0,5 mg/kg jednou denně ve dnech 13 a 14.

Souběžná medikace: V závislosti na klinickém stavu budou pacienti léčeni podle zásad Správné klinické praxe a klinického úsudku ošetřujícího lékaře. Žádná další farmakologická terapie nebo léčba nebude ovlivněna protokolem studie. Neexistují žádná omezení pro souběžnou léčbu poskytovanou pacientům v této studii. Všechny relevantní doprovodné léky a léčby užívané nebo podávané během 24 hodin před screeningem a během období studie budou zaznamenány. Na základě klinického posouzení ošetřujících lékařů mohou pacienti dostat záchrannou aplikaci vysokých dávek steroidů nebo imunomodulačních léků. Bude zaznamenána potřeba a načasování podání záchranné léčby.

Kritéria pro přerušení nebo úpravu přidělených intervencí: Délka studijní terapie bude do propuštění na JIP pro LMWH a UFH a 7 dní pro methylprednisolon. Pacienti mohou být předčasně vyřazeni z protokolu studie podle uvážení zkoušejícího, pokud by se objevil jakýkoli nežádoucí účinek (včetně AE nebo klinicky významné laboratorní abnormality, která podle názoru zkoušejícího vyžaduje trvalé ukončení péče řízené podle protokolu studie) .

Sběr a správa dat Každý pacient, který splní kritéria pro zařazení, bude zařazen a randomizován do tří skupin. Údaje ze studie budou shromažďovány po celou dobu studie ve vyhrazeném elektronickém formuláři pro hlášení případů (eCRF). Řídicí výbor poskytne eCRF s náležitými možnostmi pro minimalizaci chyb při zadávání dat: datový list bude obsahovat neměnné pevné intervaly hodnot (pro spojité proměnné) a předem definovaný systém kódování (pro binární nebo kategorické proměnné). Vkládání dat bude provedeno a dvakrát zkontrolováno specializovaným výzkumníkem v každém centru; za účelem omezení chyb při sběru bude v každém zúčastněném centru náhodně znovu zkontrolováno 10 % všech záznamů od PI. Sběr dat bude také kontrolován klinickým monitorem po telefonických hovorech po dohodě s vyšetřovateli. Monitor studie bude odpovědný za provádění monitorování v souladu s pokyny správné klinické praxe (GCP). Vyšetřovatelé se dohodnou na monitorovacích telefonátech za účelem posouzení průběhu studie, ověření dodržování protokolu, kontroly způsobilosti pacientů, správnosti a úplnosti eCRF, kontroly korelace mezi údaji hlášenými do eCRF a údaji zaznamenanými v eCRF. nemocniční dokumenty (lékařské záznamy, registry pacientů atd.), kontrolovat správnost hlášení nežádoucích příhod, ověřovat, že plánovaná hodnocení a dokumentace studie jsou řádně uloženy a zpracovány. Data budou shromážděna a uložena na hardwarové podpoře v každém účastnickém centru a na konci studie odeslána do koordinačního centra a chráněna heslem, aby se zabránilo neúmyslným úpravám nebo smazání. Každé satelitní centrum bude měsíčně komunikovat a hlásit prostřednictvím e-mailu koordinačnímu centru počet přijatých pacientů, případná chybějící data nebo chybějící návštěva nebo jakýkoli druh problému souvisejícího se sběrem dat. Data související se studií budou uchovávána pro případnou další analýzu nebo studijní účely po dobu 10 let po ukončení studie. Všechny údaje o zahrnutých pacientech budou extrapolovány z klinické dokumentace a zaznamenány do eCRF od adekvátně vyškoleného výzkumníka.

Demografické údaje (pohlaví, věk) a přidružená onemocnění, budou registrovány při zařazení, závažnost kritického onemocnění (kvantifikovaná zjednodušeným skóre akutní fyziologie II, SAPS II) bude vypočítána z dat z prvních 24 hodin pobytu na JIP . Během trvání studie budou vyhodnocovány a zaznamenávány klinické a laboratorní parametry podle naplánované časové osy: skóre SOFA a jeho složky, vitální znaky, jako je střední arteriální tlak (MAP), srdeční frekvence (HR), dechová frekvence (RR), systémová teplota, diuréza, bilance tekutin, údaje z rutinního laboratorního vyšetření, jako je hemoglobin, počet krevních destiček, počet bílých krvinek, troponin, koagulační parametry (INR, PT, aPTT), parametry jaterních a ledvinových funkcí (AST, ALT, bilirubin, kreatinin), frakce inspirovaná kyslíkem, výsledky analýzy krevních plynů (BGA), ventilační režim, potřeba doplňkové léčby ARDS (tj. poloha na břiše, oxid dusnatý, ECMO), počet krvinek, C-reaktivní protein (PCR), prokalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6), titry imunoglobulinů (IgG, IgM, IgA), výskyt získaných na JIP (od 48 hodin po přijetí na JIP) infekce krve, dýchacích cest a močových cest a implikované mikroorganismy, reaktivace virových infekcí (titry CMV-DNA). Mezi další zaznamenané parametry bude patřit trvání a způsob ventilační podpory ve dnech, trvání a typ antivirové, antibiotické a antimykotické terapie ve dnech, potřeba vazoaktivních léků, použití imunomodulačních léků nebo jiné doplňkové léčby u COVID-19 pneumonie. Jako krevní banka pro případná další biochemická vyšetření (např. titry cytokinů, různé biomarkery), každému pacientovi, který bude zařazen do studie, bude odebrán vzorek krve o objemu asi 6 ml na začátku, 7. a 28. den nebo při propuštění z JIP a po centrifugaci uchováván při -70 °C v místní laboratoř každého pracoviště.

Metody pro statistickou analýzu Všichni pacienti zařazení do studie budou zařazeni do úplného analytického souboru nezávisle na době jejich léčby. Záměr léčit populaci bude zvažován pro primární analýzu. Pro popis každé relevantní proměnné bude provedena deskriptivní statistická analýza. Obecně budou kategorická data prezentována pomocí počtů a procent, zatímco spojité proměnné budou prezentovány pomocí počtu pacientů, průměru, standardní odchylky, mediánu, minima a maxima. Jmenovatelé pro výpočet procent budou brány jako počet chybějících odpovědí ve specifikované analyzované populaci a léčené skupině, pokud není uvedeno jinak, a procenta budou zaokrouhlena na jedno desetinné místo. Minima a maxima budou obvykle hlášena se stejnou úrovní přesnosti jako nezpracovaná data; průměry, mediány a směrodatné odchylky budou uvedeny na jedno další desetinné místo; standardní chyby (pokud jsou uvedeny) budou uvedeny s přesností na 2 desetinná místa více než nezpracovaná data. 97,5% interval spolehlivosti bude vypočítán pro primární výsledek a pro relevantní sekundární. Budou uvedena všechna data zaznamenaná v CRF. Bude shrnuta distribuce skóre SAPSII a SOFA (celkové a pro jeden orgán) při přijetí, distribuce poměru P/F na začátku a 3. den, distribuce poměru P/F biomarkerů PCR, PCT a IL-6 na začátku a 3. . Srovnání mezi 1. skupinou LMHW + steroidy a skupinou LMWH 2. skupinou UHF + steroidy a skupinou LMWH s binárními výsledky bude provedeno pomocí relativních rizik (RR), zatímco pro spojitá data bude použit rozdíl průměrů (DMs). . Srovnání zahrnující data doby do události budou zobrazena pomocí Kaplan-Maierových křivek přežití a shrnuta pomocí poměrů rizik (HRs). Všechny míry asociace budou prezentovány s jejich intervaly spolehlivosti. Výsledek bude považován za statisticky významný, pokud jeho p-hodnoty budou menší než 0,025 (2,5 %). Analýzy budou provedeny pomocí softwaru STATA. Protože studie nebyla dimenzována na posouzení rozdílu mezi skupinou LMHW + steroidy a skupinou UHF + steroidy, výsledky získané z tohoto srovnání budou uvedeny a budou interpretovány s opatrností. Hlavní analýzy nebudou brát v úvahu faktory stratifikace.

Monitorování dat Před registrací pacientů bude ustavena nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB), složená ze 2 odborníků na klinický výzkum v intenzivní péči a 1 biostatistiky. Charta DSMB bude připravena řídícím výborem a podepsána členy DSMB před zahájením procesu. DSMB bude mít přístup ke všem výsledkům a provede příslušné úvahy o vhodnosti velikosti vzorku, účinnosti a kvalitě systému sběru dat, případném výskytu podezření na nežádoucí příhodu související s protokolem. DSMB má právo zastavit soud z bezpečnostních důvodů.

Analýzy ad interim S ohledem na statistický přístup založený na dvou fázích je plánována interim analýza po randomizaci 90 pacientů (50 % velikosti vzorku) pro dvojí cíl monitorování bezpečnosti a ověření přesnosti předpokladů učiněných pro odhad velikosti vzorku týkající se četnost primárních koncových příhod ve vztahu k očekávanému přínosu přežití. Pomocí prozatímní analýzy budeme schopni vyhodnotit, zda existuje podstatná převaha jedné léčby. Získané výsledky budou vyhodnoceny DSMB a řídícím výborem a v případě významných rozdílů v přežití mezi skupinami budou všichni pacienti převedeni na nejslibnější léčbu.

Škody Všichni pacienti, bez ohledu na zařazení do studie a randomizační skupinu, budou mít prospěch z nejlepšího standardu péče podle zásad správné klinické praxe. Všichni zahrnutí pacienti budou intenzivně sledováni podle standardních postupů intenzivní medicíny a jakékoli podezření na nežádoucí příhodu související s protokolem bude hlášeno řídícímu výboru, výboru pro bezpečnost dat a monitorování, dalším zúčastněným centrům a příslušným orgánům. V případě podezření na nežádoucí příhodu související s protokolem bude mít komise pro bezpečnost dat a monitorování přístup ke všem výsledkům studie a bude mít právo zvážit vhodnost velikosti vzorku, účinnost a kvalitu systému sběru dat a bude mít právo zastavit soud z bezpečnostních důvodů nebo marnosti.

Etika a šíření Studie bude provedena v souladu s protokolem, Helsinskou deklarací (1964) a následnými dodatky a aktualizacemi (Fortaleza, Brazílie, říjen 2013). Kromě toho je odpovědností zkoušejícího zajistit, že studie bude provedena v souladu s požadavky správné klinické praxe (GCP) a platnými regulačními požadavky.

Etické schválení výzkumu Celý protokol studie, včetně informativního materiálu pro pacienty a modulů pro informovaný souhlas, byly schváleny etickou komisí italského národního institutu pro infekční nemoci (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani – IRCCS).

Studie nebude zahájena před získáním kladného stanoviska od EK, pověření příslušného orgánu a jakéhokoli jiného povolení vyžadovaného místními předpisy. Každý záměr upravit jakýkoli prvek původního protokolu po prvním schválení bude neprodleně oznámen Etické komisi a bude uplatněn až po jejím písemném schválení. Zkoušející/sponzor bude odpovědný za předložení jakýchkoli dodatků k protokolu Etické komisi.

Souhlas a důvěrnost Před zařazením do studie musí být pacienti při vědomí informováni o účelu a klinických postupech požadovaných protokolem. Vyšetřovatelé vysvětlí účel, rizika a přínosy spojené s účastí ve studii. Kromě toho budou pacienti informováni o svém právu kdykoli odstoupit ze studie bez vysvětlení a bez ztráty práva na budoucí lékařskou péči. Pokud pacient nebude schopen porozumět nebo dát svůj souhlas (kvůli zhoršenému neurologickému stavu), jsou přijatelné následující možnosti souhlasu: (i) a priori souhlas zákonného zástupce (ii) opožděný souhlas zákonného zástupce; (iii) opožděný souhlas pacienta; (iv) vzdání se souhlasu; (v) souhlas udělený etickou komisí nebo jiným právním orgánem. Jaké možnosti jsou na jednotlivých zúčastněných místech k dispozici, určí příslušná etická komise a řídí se platnými zákony. Přístup k pacientům, kteří nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas před zařazením, bude spočívat v zvážení, zda je účast v nejlepším zájmu každého jednotlivého pacienta, a jakmile to bude praktické a rozumné, požádat o radu osoby zajímající se o pacientovu blahobyt (např. rodinný příslušník), aby se prokázalo, že účast ve studii je v souladu s přáním pacienta. Všichni účastníci, kteří se dostatečně uzdraví, dostanou příležitost poskytnout informovaný souhlas s pokračující účastí ve studii a s použitím dat shromážděných pro studii. Každý pacient může opustit protokol studie v kterémkoli stavu studie a může požádat o zrušení svého souhlasu a následně požádat o odstranění všech svých údajů z databáze. Aby byly dodrženy zákonné požadavky týkající se soukromí a zpracování citlivých osobních údajů, legislativní vyhláška 30/06/2003 n. 196 o ochraně osobních údajů a nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2016/679 ze dne 27. dubna 2016 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů, a o zrušení směrnice 95/46/ES (obecné nařízení o ochraně osobních údajů) obdrží každý pacient informační list o studii, které se účastní, a bude požádán o podpis souhlasu se zpracováním osobních údajů. S údaji o osobních a soukromých údajích, včetně citlivých údajů, bude nakládáno v souladu s platnou legislativou o ochraně údajů; pacienti budou identifikováni pomocí kódovacího systému a údajů evidovaných v anonymní podobě. Shromážděná data budou zkoušejícím zpracována pro výhradní účely splnění požadavků této studie a v anonymní formě budou agregována v databázi studie s údaji získanými od ostatních zúčastněných pacientů, a to výhradně na základě dokončení studie a dosažení cílů. . Získaná data nebudou zveřejněna jinak než v přísně anonymní a agregované formě.

Přímý přístup k původním lékařským záznamům může být požadován pouze zadáním DMC studie a bude přístupný hlavnímu výzkumnému týmu, jeho delegátovi pro provádění monitorování průběhu hodnocení, EK nebo regulačním orgánům, jako je personál Italské ministerstvo zdravotnictví a Italská léková agentura (AIFA), aby ověřily, že informace uvedené v dokumentech studie jsou správné a že jsou respektovány metody, které zaručují soukromí a důvěrnost údajů. Tyto ověřovací činnosti budou vždy prováděny pod dohledem SC, prováděny profesionálně a zaručující soukromí subjektu.

Politika šíření The Circ. Min. Zdraví č. 6 ze dne 9. 2. 2002 zavazuje každého výzkumníka, který získá jakékoli výsledky zajímavé pro veřejné zdraví, zveřejnit výsledky do 12 měsíců od ukončení studie. Všichni pacienti budou svobodně souhlasit nebo nesouhlasit s účastí na studii ve víře, že výsledky budou užitečné pro zlepšení znalostí o jejich patologiích, pro zdravotní přínos pro ně samotné nebo pro ostatní pacienty. V zájmu respektování jejich vůle a v maximálním zájmu poctivého klinického výzkumu se zkoušející shodují na potřebě zajistit široké publikování a šíření jejich výsledků konzistentním a odpovědným způsobem na jejich odpovědnost. Koordinátor studie je oficiálním vlastníkem dat. Řídící výbor má právo prezentovat metody a výsledky studia na veřejných sympoziích a konferencích. Hlavní publikace ze studie budou vydány na jméno Investigators s plným kreditem přiděleným všem spolupracujícím vyšetřovatelům a institucím.