Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Steroider og ufraktioneret heparin hos kritisk syge patienter med lungebetændelse fra COVID-19-infektion (STAUNCH-19)

3. maj 2021 opdateret af: Massimo Girardis

Steroider og ufraktioneret heparin hos kritisk syge patienter med lungebetændelse fra COVID-19-infektion. Et multicenter, interventionelt, randomiseret, trearmsstudiedesign

SARS-CoV-2-infektion synes i de fleste kritiske tilfælde at inducere en overdreven og afvigende hyperinflammatorisk værtsimmunrespons, der er forbundet med en såkaldt "cytokinstorm", desuden er protrombotiske forstyrrelser af det hæmostatiske system et andet almindeligt fund hos de fleste alvorlige former for COVID19-infektioner, som kan forklares ved aktivering af koagulativ kaskade primet af inflammatoriske stimuli, på linje med hvad der observeres i mange andre former for sepsis. Målretning mod inflammatoriske reaktioner, der udnytter steroiders antiinflammatoriske aktivitet sammen med tromboseforebyggelse, kan være en lovende terapeutisk mulighed for at forbedre patienternes resultat. På trods af den biologiske plausibilitet er der ingen god evidens tilgængelig for effektiviteten og sikkerheden af ​​heparin på sepsispatienter, og mange spørgsmål skal behandles med hensyn til den korrekte timing, dosering og administrationsplaner for antikoagulerende lægemidler. Det primære formål er at vurdere hypotesen om, at en supplerende behandling med steroider og ufraktioneret heparin (UFH) eller med steroider og lavmolekylær heparin (LMWH) er mere effektiv til at reducere enhver årsagsdødelighed hos kritisk syge patienter med lungebetændelse fra COVID- 19 infektion sammenlignet med lavmolekylært heparin (LMWH) alene. Dødeligheden vil blive målt til 28 dage. Undersøgelsen er designet som en multicenter, national, interventionel, randomiseret, investigator sponsoreret, tre-armsundersøgelse. Patienter, som opfylder alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier, vil blive tilfældigt fordelt i forholdet 1:1:1 til en af ​​de tre behandlingsgrupper: LMWH-gruppe, LMWH+steroider eller UFH+steroidgruppe. Et muligt resultat, der viser effektiviteten af ​​den sammensatte behandling til at reducere dødeligheden blandt kritisk syge patienter med lungebetændelse fra COVID-19-infektion, vil føre til en revision af den nuværende kliniske tilgang til denne sygdom.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

Begrundelse Det er meget sandsynligt, at de mest alvorlige manifestationer af COVID-19 kan være forbundet med en overdreven og afvigende hyperinflammatorisk værtsimmunrespons sammen med protrombotiske forstyrrelser af det hæmostatiske system, to processer, der gensidigt forstærker hinanden.

Steroider udøver potent anti-inflammatorisk aktivitet ved at hæmme leukocytter ekstravasation, funktion af makrofager og antigen-præsenterende celler, produktion af TNF alfa, interleukin-1 og nitrogenoxid. En kinesisk rapport om 201 patienter med COVID-19-lungebetændelse pegede på en overlevelsesfordel på mere end 15 % blandt patienter med ARDS, der fik methylprednisolon sammenlignet med dem, der ikke fik .

Brugen af ​​lavmolekylært heparin (LMWH) eller ufraktioneret heparin (UFH) i profylaktiske doser har vist sig at være forbundet med en reduceret 28-dages hos mere alvorlige patienter med sepsis-induceret koagulopati (SIC) score ≥4 (40,0 %) vs 64,2 %, P=0,029), eller D-dimer > 6 gange øvre normalgrænse (32,8 % vs 52,4 %, P=0,017). Dette fund stemmer overens med de allerede beskrevne immunmodulerende egenskaber og beskyttende virkning af glycocalyx mod udskillelse af heparin. På trods af den biologiske plausibilitet er der ingen god evidens tilgængelig for effektiviteten og sikkerheden af ​​heparin på sepsispatienter, og mange spørgsmål skal behandles med hensyn til den korrekte timing, dosering og administrationsplaner for antikoagulerende lægemidler.

Målretning af inflammatoriske reaktioner sammen med tromboseforebyggelse kan være en lovende terapeutisk mulighed for at forbedre resultaterne hos patienter med COVID-19.

Studiemål Det primære formål er at vurdere hypotesen om, at en supplerende behandling med steroider og ufraktioneret heparin eller med steroider og molekylvægtsheparin (LMWH) er mere effektive til at reducere enhver årsagsdødelighed hos kritisk syge patienter med lungebetændelse fra COVID-19-infektion sammenlignet med lavmolekylært heparin (LMWH) alene. Dødeligheden vil blive målt til 28 dage. Et muligt resultat, der viser effektiviteten af ​​den sammensatte behandling til at reducere dødeligheden blandt kritisk syge patienter med lungebetændelse fra COVID-19-infektion, vil føre til en revision af den nuværende kliniske tilgang til denne sygdom.

Studiemiljø Undersøgelsen vil involvere 8 italienske akademiske og ikke-akademiske intensivafdelinger. Rekrutteringen af ​​210 deltagere vil være afsluttet på omkring 10 måneder.

Interventioner Patienter, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier, vil blive tilfældigt tildelt en LMWH-gruppe (Gruppe 1), LMWH+steroider (gruppe 2) eller UFH+steroidgruppe (Gruppe 3). Undersøgelsen er tænkt som open-label: patienterne og alt sundhedspersonalet vil være opmærksomme på den tildelte gruppe. Behandlingerne påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maksimalt tilladt starttidspunkt 12 timer efter randomisering). I begge grupper vil det før optagelse i undersøgelsen være tilladt administration af lavdoserede steroider til ARDS-behandling (maksimalt 320 mg Metilprednisolon pr. dag i maksimalt 2 dage).

  • LMWH-gruppe (gruppe 1): Patienter i denne gruppe vil få enoxaparin i standardprofylaktisk dosis.
  • LMWH + steroidgruppe (gruppe 2): Patienter i denne gruppe vil modtage enoxaparin i standardprofylaktisk dosis og methylprednisolon.
  • UFH + steroidgruppe (gruppe 3): Patienter i denne gruppe vil modtage ufraktioneret heparin i terapeutiske doser og methylprednisolon.

Ufraktioneret heparin vil blive indgivet intravenøst ​​i UFH + steroidgruppe i terapeutiske doser. Infusionen vil blive startet med en infusionshastighed på 18 IE/kg/time og derefter modificeret til at opnå APTT-forhold i området 1,5-2,0. aPTT vil blive kontrolleret periodisk med intervaller på højst 12 timer. Behandlingen med ufraktioneret heparin vil blive administreret op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan antikoagulantbehandling afbrydes eller skiftes til profylakse med LMWH på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering.

Enoxaparin vil blive indgivet i både LMWH-gruppen og LMWH+-steroidgruppen i standardprofylaktisk dosis (dvs. 4000 UI én gang dagligt, øget til 6000 UI én gang dag for patienter, der vejer mere end 90 kg). Behandlingen vil blive administreret subkutant dagligt op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan den fortsættes eller afbrydes på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering.

Methylprednisolon vil blive indgivet i både LMWH + steroidgruppen og UHF + steroidgruppen intravenøst ​​med en initial bolus på 0,5 mg/kg efterfulgt af administration af 0,5 mg/kg 4 gange dagligt i 7 dage, 0,5 mg/kg 3 gange dagligt fra dag 8 til dag 10, 0,5 mg/kg 2 gange dagligt på dag 11 og 12 og 0,5 mg/kg én gang dagligt på dag 13 og 14.

Samtidig medicinering: Afhængigt af deres kliniske status vil patienter blive behandlet i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis og den behandlende læges kliniske vurdering. Ingen anden farmakologisk behandling eller behandling vil blive påvirket af undersøgelsesprotokollen. Der er ingen begrænsninger for samtidig behandling til patienter i denne undersøgelse. Alle relevante samtidige medikamenter og behandlinger taget eller administreret inden for 24 timer før screening og i løbet af undersøgelsesperioden vil blive registreret. Efter klinisk vurdering af de behandlende læger kan patienterne modtage redningsadministration af højdosis steroider eller immunmodulerende lægemidler. Behov og tidspunkt for administration af redningsbehandlinger vil blive registreret.

Kriterier for afbrydelse eller ændring af tildelte interventioner: Varigheden af ​​undersøgelsesterapi vil være indtil ICU-udskrivning for LMWH og UFH og 7 dage for Methylprednisolon. Patienter kan afbrydes for tidligt fra undersøgelsesprotokol efter investigators skøn, hvis der skulle opstå en uønsket virkning (herunder en AE eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening berettiger forsøgspersonens permanente afbrydelse af undersøgelsesprotokol-styret pleje) .

Dataindsamling og -håndtering Hver patient, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive inkluderet og randomiseret i de tre grupper. Undersøgelsesdataene vil blive indsamlet gennem hele undersøgelsesperioden i en dedikeret elektronisk Case Report Form (eCRF). eCRF vil blive leveret af styregruppen med passende muligheder for at minimere dataindtastningsfejl: dataarket vil indeholde faste værdiintervaller, der ikke kan ændres (for kontinuerlige variable) og foruddefinerede kodningssystem (for binære eller kategoriske variable). Dataindtastning vil blive udført og dobbelttjekket fra en dedikeret forsker i hvert center; For at begrænse indsamlingsfejl vil 10 % af alle registreringer blive tilfældigt genkontrolleret fra PI i hvert deltagende center. Dataindsamlingen vil også blive kontrolleret af en klinisk monitor ved telefonopkald som aftalt med efterforskerne. Studiemonitoren vil være ansvarlig for at udføre overvågningen i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP). Efterforskerne vil blive enige om at overvåge telefonopkald for at vurdere undersøgelsens fremskridt, verificere overholdelse af protokollen, kontrollere patienternes berettigelse, nøjagtigheden og fuldstændigheden af ​​eCRF, kontrollere sammenhængen mellem de data, der er rapporteret i eCRF og dem, der er registreret i eCRF. hospitalsdokumenter (journaler, patientregistre osv.), kontrollere for korrekt indberetning af uønskede hændelser, verificere, at planlagte evalueringer og dokumentation for undersøgelsen er korrekt opbevaret og håndteret. Data vil blive indsamlet og gemt på hardware-understøttelse i hvert deltagercenter og sendt til koordineringscentret ved afslutningen af ​​undersøgelsen og beskyttet med adgangskode for at forhindre utilsigtede ændringer eller sletning. Hvert satellitcenter vil månedligt kommunikere og rapportere via e-mail med det koordinerende center om antallet af rekrutterede patienter, eventuelle manglende data eller manglende besøg eller enhver form for problem relateret til dataindsamling. Data relateret til undersøgelsen vil blive opbevaret til eventuel yderligere analyse eller undersøgelsesformål i 10 år efter undersøgelsens afslutning. Alle data om de inkluderede patienter vil blive ekstrapoleret fra den kliniske dokumentation og registreret i en eCRF fra tilstrækkeligt uddannet forsker.

Demografiske oplysninger (køn, alder) og komorbiditeter vil blive registreret ved inklusion, sværhedsgraden af ​​kritisk sygdom (kvantificeret ved Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) vil blive beregnet af data fra de første 24 timer af intensivophold. . I løbet af undersøgelsens varighed vil kliniske parametre og laboratorieparametre blive evalueret og registreret efter den planlagte tidslinje: SOFA-score og dets komponenter, vitale tegn såsom middelarterielt tryk (MAP), hjertefrekvens (HR), respirationsfrekvens (RR), systemisk temperatur, diurese, væskebalance, data fra rutinemæssig laboratorietest såsom hæmoglobin, blodpladetal, antal hvide blodlegemer, troponin, koagulative parametre (INR, PT, aPTT), parametre for lever- og nyrefunktion (AST, ALT, bilirubin, kreatinin), oxygeninspireret fraktion, blodgasanalyseresultater (BGA), ventilationstilstand, behov for supplerende terapi for ARDS (dvs. tilbøjelig position, nitrogenoxid, ECMO), antal blodlegemer, C-reaktivt protein (PCR), procalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6), immunoglobulintitere (IgG, IgM, IgA), forekomst af ICU-erhvervet (fra 48 timer efter ICU-indlæggelse) blod, luftvejs- og urinvejsinfektion og de implicerede mikroorganismer, reaktivering af virusinfektioner (CMV-DNA titre). Andre registrerede parametre vil omfatte varighed og måde for ventilatorisk støtte i dage, varighed og type af antiviral, antibiotika og antifungal behandling i dage, behov for vasoaktive lægemidler, brug af immunmodulerende lægemidler eller anden supplerende behandling for COVID-19 lungebetændelse. Som en blodbank for mulige yderligere biokemiske undersøgelser (f.eks. cytokintitre, forskellige biomarkører), for hver patient, der vil blive inkluderet i undersøgelsen, vil en blodprøve på ca. det lokale laboratorium på hvert sted.

Metoder til statistisk analyse Alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive optaget i det fulde analysesæt uafhængigt af hans/hendes behandlingstid. Hensigten med at behandle population vil blive overvejet til primær analyse. En deskriptiv statistisk analyse vil blive udført for at beskrive hver relevant variabel. Generelt vil kategoriske data blive præsenteret ved hjælp af tællinger og procenter, mens kontinuerte variable vil blive præsenteret ved hjælp af antallet af patienter, gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum. Nævner for beregning af procenter vil blive taget som antallet af ikke-manglende svar i den angivne analysepopulation og behandlingsgruppe, medmindre andet er angivet, og procenter afrundes til én decimal. Minima og maksima vil normalt blive rapporteret med samme nøjagtighedsniveau som rådataene; midler, medianer og standardafvigelser vil blive præsenteret med en yderligere decimal; standardfejl (hvis præsenteret) vil blive præsenteret med 2 decimaler mere end de rå data. 97,5 % konfidensinterval vil blive beregnet for primært resultat og for de relevante sekundære. Alle data registreret i CRF vil blive listet. Fordeling af SAPSII og SOFA score (totalt og for enkelt organ) ved indlæggelse, P/F ratio fordeling ved baseline og på dag 3, biomarkører PCR, PCT og IL-6 P/F ratio fordeling ved baseline og på dag 3 vil blive opsummeret . Sammenligningen mellem 1. LMHW + steroidgruppe og LMWH-gruppe 2. UHF + steroidgruppe og LMWH-gruppe med binære udfald vil blive udført ved at bruge Relative Risks (RR'er), hvorimod for kontinuerlige data vil forskellen mellem middelværdier (DM'er) blive brugt . Sammenligninger, der involverer data fra tid til hændelse, vil blive vist ved at bruge Kaplan-Maier overlevelseskurver og opsummeret af Hazard Ratios (HR'er). Alle mål for association vil blive præsenteret med deres konfidensintervaller. Et resultat vil blive betragtet som statistisk signifikant, hvis dets p-værdier vil være mindre end 0,025 (2,5%). Analyserne vil blive udført ved brug af STATA software. Da undersøgelsen ikke er blevet dimensioneret til at vurdere forskellen mellem LMHW + steroidgruppe og UHF + steroidgruppe, vil resultaterne opnået fra denne sammenligning blive rapporteret og vil blive fortolket med forsigtighed. Hovedanalyserne vil ikke tage højde for stratificeringsfaktorerne.

Dataovervågning Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestående af 2 eksperter i klinisk forskning inden for intensiv pleje og 1bio-statistik vil blive etableret før patientindskrivning. DSMB-chartret vil blive udarbejdet af styregruppen og underskrevet af medlemmerne af DSMB, inden retssagen påbegyndes. DSMB vil have adgang til alle resultater og foretage de relevante overvejelser om hensigtsmæssigheden af ​​stikprøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten af ​​dataindsamlingssystemet, eventuel forekomst af formodet protokol-relateret uønsket hændelse. DSMB har ret til at stoppe forsøget af sikkerhedsmæssige årsager.

Analyser ad interim I betragtning af en statistisk tilgang baseret på to faser, er der planlagt en interimsanalyse efter randomisering af 90 patienter (50 % af stikprøvestørrelsen) med det dobbelte formål at overvåge sikkerheden og verificere nøjagtigheden af ​​de antagelser, der er lavet til estimering af stikprøvestørrelse vedr. den primære endepunktshændelsesrate i forhold til den forventede overlevelsesgevinst. Med interimanalysen vil vi være i stand til at vurdere, om der er en væsentlig overlegenhed af én behandling. De opnåede resultater vil blive evalueret af DSMB og af styregruppen, og i tilfælde af signifikante forskelle i overlevelse mellem grupperne vil alle patienter blive skiftet til den mest lovende behandling.

Skader Alle patienter, uanset inklusion i undersøgelsen og randomiseringsgruppen, vil drage fordel af den bedste standard for pleje efter principperne for god klinisk praksis. Alle de inkluderede patienter vil blive overvåget intensivt efter standardprocedurerne for intensivmedicin, og enhver formodet protokol-relateret uønsket hændelse vil blive rapporteret til styregruppen, datasikkerheds- og overvågningsudvalget, andre deltagende centre og de kompetente myndigheder. I tilfælde af en formodet protokol-relateret uønsket hændelse vil datasikkerheds- og overvågningsudvalget have adgang til alle resultater af forsøget og tage de nødvendige overvejelser om hensigtsmæssigheden af ​​stikprøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten af ​​dataindsamlingssystemet og har ret til at stoppe forsøget af sikkerhedsmæssige årsager eller nytteløshed.

Etik og formidling Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, Helsinki-erklæringen (1964) og efterfølgende ændringer og opdateringer (Fortaleza, Brasilien, oktober 2013). Desuden er det investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med kravene i Good Clinical Practice (GCP) og de gældende lovkrav.

Forskningsetisk godkendelse Hele undersøgelsesprotokollen, inklusive informativt materiale til patienterne og moduler til informeret samtykke, er blevet godkendt af den etiske komité for det italienske nationale institut for infektionssygdomme (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

Undersøgelsen vil ikke starte, før der er indhentet en positiv udtalelse fra EU, den kompetente myndigheds autorisation og enhver anden godkendelse, der kræves af lokal lovgivning. Enhver hensigt om at ændre ethvert element i den originale protokol efter den første godkendelse vil straks blive anmeldt til den etiske komité og vil kun blive anvendt efter dens skriftlige tilladelse. Efterforsker/sponsor vil være ansvarlig for at indsende eventuelle ændringer til protokollen til den etiske komité.

Samtykke og fortrolighed Inden optagelse i undersøgelsen skal bevidste patienter informeres om formålet og de kliniske procedurer, der kræves af protokollen. Efterforskerne vil forklare formålet, risiciene og fordelene forbundet med studiedeltagelse. Derudover vil patienter blive informeret om hans ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden forklaring og uden at miste retten til fremtidig lægebehandling. Hvis patienten ikke vil være i stand til at forstå eller give sit samtykke (på grund af kompromitteret neurologisk status), er følgende samtykkemuligheder acceptable: (i) A priori samtykke fra en juridisk repræsentant (ii) forsinket samtykke fra en juridisk repræsentant; (iii) forsinket samtykke fra patienten; (iv) afkald på samtykke; (v) samtykke givet af en etisk komité eller anden juridisk myndighed. Hvilke muligheder, der er tilgængelige på de enkelte deltagende websteder, bestemmes af den relevante etiske komité og er underlagt gældende love. Tilgangen til patienter, der ikke er i stand til at give et informeret samtykke før indskrivning, vil være at overveje, om deltagelse er i den enkelte patients interesse, og så snart det er praktisk og rimeligt at gøre det, at søge råd fra personer, der er interesserede i patientens behov. velfærd (f. familiemedlem) for at fastslå, at studiedeltagelse er i overensstemmelse med patientens ønsker. Alle deltagere, der kommer sig tilstrækkeligt, vil få mulighed for at give informeret samtykke til igangværende undersøgelsesdeltagelse og til brug af data indsamlet til undersøgelsen. Det står enhver patient frit for at forlade undersøgelsesprotokollen i en hvilken som helst tilstand af undersøgelsen og kan anmode om at trække sit samtykke tilbage og følgelig anmode om at fjerne alle hans data fra databasen. For at overholde lovkrav vedrørende privatlivets fred og behandling af følsomme personoplysninger, lovdekret 30/06/2003 n. 196 om beskyttelse af personoplysninger og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) 2016/679 af 27. april 2016 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger, og ophævelse af direktiv 95/46/EF (generel databeskyttelsesforordning), vil hver patient få udleveret et informationsark om den undersøgelse, de deltager i, og vil blive bedt om at underskrive samtykket til behandling af personoplysninger. Data om personlige og private oplysninger, herunder fornuftige data, vil blive behandlet i overensstemmelse med gældende lovgivning om databeskyttelse; patienter vil blive identificeret med et kodesystem og data registreret i anonym form. Indsamlede data vil blive behandlet af investigator udelukkende med det formål at opfylde de nuværende undersøgelseskrav, og i anonym form, aggregeres i undersøgelsesdatabasen med data indhentet fra de andre patienter, der deltager, udelukkende på basis af færdiggørelsen af ​​undersøgelsen og opnåelsesmål. . Indhentede data vil ikke blive videregivet undtagen i strengt anonym og aggregeret form.

Direkte adgang til de originale lægejournaler kan kun anmodes om ved at bestille DMC af undersøgelsen og vil være tilgængelig for PI, dennes delegerede til at udføre overvågning af forsøgets gennemførelse, EU eller af de regulerende myndigheder, såsom personale fra Det italienske sundhedsministerium og det italienske lægemiddelagentur (AIFA) for at verificere, at oplysningerne i undersøgelsens dokumenter er korrekte, og metoder, der garanterer databeskyttelse og fortrolighed respekteres. Sådanne verifikationsaktiviteter vil altid blive udført under tilsyn af SC, udført professionelt og for at garantere individets privatliv.

Formidlingspolitik The Circ. Min. Sundhed nr. 6 af 09/02/2002 forpligter enhver forsker, der får resultater af interesse for folkesundheden, til at offentliggøre resultaterne inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Alle patienter vil frit være enige eller uenige i at deltage i undersøgelsen i den tro, at resultaterne vil være nyttige til at forbedre viden om deres patologier til gavn for dem selv eller andre patienter. For at respektere deres vilje og i den maksimale interesse for ærlig klinisk forskning, er efterforskerne enige om behovet for at sikre bred offentliggørelse og spredning af deres resultater på en konsekvent og ansvarlig måde under deres ansvar. Studiekoordinatoren er den officielle dataejer. Styregruppen har ret til at præsentere metoder og resultater af undersøgelsen på offentlige symposier og konferencer. De vigtigste publikationer fra forsøget vil være i efterforskernes navn med fuld kredit til alle samarbejdende efterforskere og institutioner.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Forventet)

210

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

      • Modena, Italien, 41124
        • Rekruttering
        • ICU- University Hospital Modena
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Positiv SARS-CoV-2-diagnostik (på pharyngeal podning af dybe luftvejsmateriale)
  2. Overtryksventilation (enten ikke-invasiv eller invasiv) fra > 24 timer
  3. Invasiv mekanisk ventilation fra < 96 timer
  4. P/F-forhold < 150
  5. D-dimer niveau > 6 x øvre grænse for lokalt referenceområde
  6. PCR > 6 gange øvre grænse for lokalt referenceområde

Ekskluderingskriterier:

  1. Alder < 18 år
  2. Løbende behandling med antikoagulantia
  3. Blodpladetal <100.000/mmc
  4. Anamnese med heparin-induceret trombocytopeni
  5. Allergi over for natriumenoxaparin eller andre LMWH, ufraktioneret heparin eller metylprednisolon;
  6. Aktiv blødning eller igangværende klinisk tilstand anses for at have høj risiko for blødning kontraindiceret antikoagulantbehandling
  7. Nylig (inden for den sidste 1 måned før randomisering) hjerne-, spinal- eller oftalmisk kirurgi
  8. Kronisk antagelse eller orale kortikosteroider
  9. Graviditet eller amning eller positiv graviditetstest. Hos kvinder i den fødedygtige alder vil der før inklusion blive udført en graviditetstest, hvis den ikke er tilgængelig;
  10. Klinisk beslutning om at tilbageholde livsopretholdende behandling eller "for syg til at gavne";
  11. Tilstedeværelse af andre alvorlige sygdomme, der forringer den forventede levetid (f. patienter forventes ikke at overleve 28 dage på grund af deres allerede eksisterende medicinske tilstand);
  12. Manglende eller tilbagekaldelse af informeret samtykke.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: LMWH-gruppen
Behandlingerne påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maksimalt tilladt starttidspunkt 12 timer efter randomisering). Patienter i denne gruppe vil blive indgivet enoxaparin i standardprofylaktisk dosis (dvs. 4000 UI én gang dagligt, øget til 6000 UI én gang dag for patienter, der vejer mere end 90 kg). Behandlingen med enoxaparin påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maksimalt tilladt starttidspunkt 12 timer efter randomisering). Behandlingen vil blive administreret subkutant, dagligt op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan den fortsættes eller afbrydes på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering.
Enoxaparin vil blive administreret subkutant ved standard profylaktisk dosis (dvs. 4000 UI én gang dagligt, øget til 6000 UI én gang dag for patienter, der vejer mere end 90 kg). Behandlingen vil blive administreret dagligt op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan den fortsættes eller afbrydes på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering.
Andre navne:
  • Inhixa
Eksperimentel: LMWH + steroidgruppe

Behandlingerne påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maksimalt tilladt starttidspunkt 12 timer efter randomisering).

Patienter i denne gruppe vil modtage enoxaparin og methylprednisolon. Enoxaparin vil blive indgivet ved standard profylaktisk dosis (dvs. 4000 UI én gang dagligt, øget til 6000 UI én gang dag for patienter, der vejer mere end 90 kg). Behandlingen vil blive administreret subkutant dagligt op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan den fortsættes eller afbrydes på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering. Methylprednisolon vil blive administreret intravenøst ​​med en initial bolus på 0,5 mg/kg efterfulgt af administration af 0,5 mg/kg 4 gange dagligt i 7 dage, 0,5 mg/kg 3 gange dagligt fra dag 8 til dag 10, 0 ,5 mg/kg 2 gange dagligt på dag 11 og 12 og 0,5 mg/kg én gang dagligt på dag 13 og 14.

Enoxaparin vil blive administreret subkutant ved standard profylaktisk dosis (dvs. 4000 UI én gang dagligt, øget til 6000 UI én gang dag for patienter, der vejer mere end 90 kg). Behandlingen vil blive administreret dagligt op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan den fortsættes eller afbrydes på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering.
Andre navne:
  • Inhixa
Methylprednisolon vil blive administreret intravenøst ​​med en initial bolus på 0,5 mg/kg efterfulgt af administration af 0,5 mg/kg 4 gange dagligt i 7 dage, 0,5 mg/kg 3 gange dagligt fra dag 8 til dag 10, 0 ,5 mg/kg 2 gange dagligt på dag 11 og 12 og 0,5 mg/kg én gang dagligt på dag 13 og 14.
Andre navne:
  • solu-medrol
Eksperimentel: UFH + steroidgruppe
Behandlingerne påbegyndes hurtigst muligt efter randomisering (maks. 12 timer). Patienterne vil modtage ufraktioneret heparin og methylprednisolon. Ufraktioneret heparin vil blive indgivet intravenøst ​​i terapeutiske doser. Infusionen vil blive startet med en infusionshastighed på 18 IE/kg/time og derefter modificeret til at opnå APTT-forhold i området 1,5-2,0. aPTT vil blive kontrolleret periodisk med intervaller på højst 12 timer. Behandlingen med ufraktioneret heparin vil blive administreret op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan antikoagulantbehandling afbrydes eller skiftes til profylakse med LMWH på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering. Methylprednisolon vil blive administreret intravenøst ​​med en initial bolus på 0,5 mg/kg efterfulgt af administration af 0,5 mg/kg 4 gange dagligt i 7 dage, 0,5 mg/kg 3 gange dagligt fra dag 8 til dag 10, 0 ,5 mg/kg 2 gange dagligt på dag 11 og 12 og 0,5 mg/kg én gang dagligt på dag 13 og 14.
Methylprednisolon vil blive administreret intravenøst ​​med en initial bolus på 0,5 mg/kg efterfulgt af administration af 0,5 mg/kg 4 gange dagligt i 7 dage, 0,5 mg/kg 3 gange dagligt fra dag 8 til dag 10, 0 ,5 mg/kg 2 gange dagligt på dag 11 og 12 og 0,5 mg/kg én gang dagligt på dag 13 og 14.
Andre navne:
  • solu-medrol
Patienter i denne gruppe vil modtage ufraktioneret heparin og methylprednisolon. Ufraktioneret heparin vil blive indgivet intravenøst ​​i terapeutiske doser. Infusionen vil blive startet med en infusionshastighed på 18 IE/kg/time og derefter modificeret til at opnå APTT-forhold i området 1,5-2,0. aPTT vil blive kontrolleret periodisk med intervaller på højst 12 timer. Behandlingen med ufraktioneret heparin vil blive administreret op til intensivafdelingens udskrivning. Efter ICU-udskrivning kan antikoagulantbehandling afbrydes eller skiftes til profylakse med LMWH på destinationsafdelingen op til den behandlende læges kliniske vurdering.
Andre navne:
  • Veracer

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Dødelighed af alle årsager på dag 28
Tidsramme: Dag 28 fra randomisering
Dødelighed af alle årsager på dag 28, defineret som sammenligningen af ​​andelen af ​​patienters død af enhver årsag på dag 28 fra randomisering.
Dag 28 fra randomisering

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af protokolrelaterede bivirkninger
Tidsramme: Fra randomisering til dag 28
Bivirkninger forekom fra randomisering til dag 28. Hændelser, der er en del af den primære sygdomsprocess naturlige historie eller forventede komplikationer af kritisk sygdom, vil ikke blive rapporteret som bivirkninger.
Fra randomisering til dag 28
Dødelighed af alle årsager ved ICU-udskrivning
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 30
Dødelighed af alle årsager ved ICU-udskrivning, defineret som sammenligning af andelen af ​​patienters død uanset årsag ved ICU-udskrivning.
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 30
Dødelighed af alle årsager ved udskrivelse
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 90
Dødelighed af alle årsager ved hospitalsudskrivning, defineret som sammenligning af andelen af ​​patienters dødsfald uanset årsag ved hospitalsudskrivning
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 90
Behov for redningsadministration af højdosis steroider eller immunmodulerende lægemidler
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af redningsadministration af højdosis steroider eller immunmodulerende lægemidler
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Ny organdysfunktion under intensivophold
Tidsramme: Fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af ny organdysfunktion under intensivophold. Organdysfunktion defineres som en SOFA-score (Sequential Organ Failure Assessment) ≥3 for det tilsvarende organ, der opstår efter randomisering.
Fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Grad af organdysfunktion under intensivophold
Tidsramme: Fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Grad af organdysfunktion under ICU-ophold, grad af dysfunktion måles med Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score dagligt fra randomisering til dag 28 eller ICU-udskrivning.
Fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
ICU frie dage på dag 28
Tidsramme: Fra randomisering til dag 28
Samlet antal dage mellem ICU-udskrivning og dag 28. Hvis dødsfald indtræffer under ICU-opholdet før dag 28, vil ICU-fridage blive beregnet til 0. ICU-genindlæggelsen før dag 28 efter randomisering vil blive overvejet.
Fra randomisering til dag 28
Forekomst af nye infektioner
Tidsramme: fra randomisering til dag 28
Forekomst af nye infektioner inklusive bakterieinfektioner, svampeinfektioner af Candida, Aspergillus og virale reaktiveringer inklusive Adenovirus, Herpes Virus og Cytomegalovirus
fra randomisering til dag 28
Ventilationsfri dage på dag 28
Tidsramme: Fra randomisering til dag 28, censureret ved hospitalsudskrivning
Samlet antal dage, som patienten er i live og fri for ventilation mellem randomisering og dag 28. Ventilation betragtes som overtryksventilation, enten invasiv eller ikke-invasiv. Perioder med assisteret vejrtrækning, der varer mindre end 24 timer for kirurgiske indgreb, tæller ikke med i beregningen af ​​ventilationsfri dage.
Fra randomisering til dag 28, censureret ved hospitalsudskrivning
Vasopressor fri-dage på dag 28
Tidsramme: Fra randomisering til dag 28, censureret ved hospitalsudskrivning
Samlet antal dage, som patienten er i live og fri for vasopressorer mellem randomisering og dag 28.
Fra randomisering til dag 28, censureret ved hospitalsudskrivning
Skift fra ikke-invasiv til invasiv mekanisk ventilation
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af skift fra ikke-invasiv til invasiv mekanisk ventilation
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forsinkelse fra start af non-invasiv ventilation for at skifte til invasiv ventilation
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Samlet antal timer fra start af non-invasiv til invasiv ventilation for at skifte til invasiv ventilation
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af venøs tromboemboli, slagtilfælde eller myokardieinfarkt
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af objektivt bekræftet venøs tromboemboli, slagtilfælde eller myokardieinfarkt
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af større blødninger (sikkerhedsslutpunkt)
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af større blødninger defineret som transfusion af 2 eller flere enheder af pakkede røde blodlegemer på en dag, blødning, der opstår på mindst et af følgende kritiske steder [intrakraniel, intraspinal, intraokulær (inden for øjets corpus; således en konjunktival blødning er ikke en intraokulær blødning), perikardie, intraartikulær, intramuskulær med kompartmentsyndrom eller retroperitoneal], blødning, der nødvendiggør kirurgisk indgreb og blødning, der er dødelig (defineret som en blødningshændelse, der var den primære dødsårsag eller direkte bidrog til døden)
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af klinisk relevant ikke-større blødning (sikkerhedsslutpunkt)
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28
Forekomst af klinisk relevant ikke-større blødning defineret ad akut klinisk åbenlys blødning, der ikke opfylder kriterierne for større og består af blødning, der kompromitterer hæmodynamisk; spontant hæmatom større end 25 cm2 eller 100 cm2, intramuskulært hæmatom dokumenteret ved ultralyd, hæmaturi, der var makroskopisk og var spontan eller varede i mere end 24 timer efter invasive procedurer; hæmoptyse, hæmatemese eller spontan rektal blødning, der kræver endoskopi eller anden medicinsk indgriben eller enhver anden blødning, der kræver midlertidigt ophør med et forsøgslægemiddel.
fra randomisering til ICU-udskrivning, censureret på dag 28

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Gennemsnitligt arterielt tryk
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
Det gennemsnitlige arterielle tryk vil blive målt i millimeter kviksølv
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
hjertefrekvens
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
hjertefrekvensen vil blive målt i slag i minuttet
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
respirationsfrekvens
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
respirationsfrekvensen vil blive målt i vejrtrækninger pr. minut
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
diurese
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
diurese vil blive målt dagligt i milliliter urinproduktion i de foregående 24 timer
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
systemisk kropstemperatur
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
systemisk kropstemperatur vil blive målt i celsius grader
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
væskebalance
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
Væskebalancen vil blive målt i milliliter væskeinput og -output i de foregående 24 timer
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning, censureret dag 28
Hæmoglobinkoncentration
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Hæmoglobin vil blive målt i mg/dl
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
antal blodplader
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
antal blodplader vil blive målt i U 10^3/mm^3
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
hvide blodlegemer tæller
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Antal hvide blodlegemer vil blive målt i U pr. 10^9/L
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
troponin
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
troponin vil blive målt i µg/L
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
koagulerende funktion
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
koagulativ funktion vil blive målt med parametrene INR, PT, aPTT
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
D-dimer
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
D-dimer vil blive målt i µg/ml
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
anti-trombin
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
anti-trombin vil blive målt i procent
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Leverfunktion
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
leverfunktionen vil blive vurderet gennem måling af ASAT, ALAT i U/L
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Bilirubin
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Bilirubin vil blive målt i mg/dL
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Kreatinin
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Kreatinin vil blive målt i mg/dL
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Blodceller tæller
Tidsramme: dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Antallet af blodlegemer vil blive målt i enheder pr. x 10^9/L blod
dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
C-reaktivt protein (CRP)
Tidsramme: dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
C-reaktivt protein (CRP) vil blive målt i mg/dl
dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
procalcitonin (PCT)
Tidsramme: dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
procalcitonin (PCT) vil blive målt i ng/ml
dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
interleukin 6 (IL-6)
Tidsramme: dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
interleukin 6 (IL-6) vil blive målt i pg/ml
dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Ventilationstilstand
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Ventilationstilstand vil blive kategoriseret i spontan vejrtrækning, invasiv eller ikke-invasiv ventilation
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
inspireret iltfraktion
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
indåndet iltfraktion vil blive målt i procent ilt i indåndet luft
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Gasudvekslinger
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Gasudveksling vil blive vurderet ved måling af PaO2, PaCO2 i mmHg ved arteriel blodgasanalyse
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
laktater
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
laktater vil blive målt i mMol/L
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
pH
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
pH vil blive målt i pH-skala
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
iltmætning i blodet
Tidsramme: Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
iltmætning i blod vil blive målt i arterielle og venøse prøver i procentværdier
Dagligt fra inklusion til ICU-udskrivning (censureret på dag 28)
Nye infektioner
Tidsramme: Fra randomisering til dag 28
Nye blod-, luftvejs- og urinvejsinfektioner vil blive registreret
Fra randomisering til dag 28
Viral reaktivering
Tidsramme: Fra randomisering til dag 28
Viral reaktivering målt ved CMV DNA-titere vil blive registreret.
Fra randomisering til dag 28
Behov for ny nyreudskiftningsterapi
Tidsramme: fra randomisering til dag 28
Behov for ny nyreerstatningsterapi (intermitterende hæmodialyse eller kontinuerlig veno-venøs hæmofiltration) vil blive registreret.
fra randomisering til dag 28
Tillægsbehandlinger
Tidsramme: fra randomisering til ICU-udskrivning (censureret på dag 28);
Tillægsbehandling såsom pronationscyklusser, nitrogenoxid eller ECMO vil blive registreret
fra randomisering til ICU-udskrivning (censureret på dag 28);

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Massimo Girardis, PI, University of Modena and Reggio Emilia

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

25. november 2020

Primær færdiggørelse (Forventet)

30. juni 2021

Studieafslutning (Forventet)

30. juli 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

21. august 2020

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

25. august 2020

Først opslået (Faktiske)

27. august 2020

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

6. maj 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

3. maj 2021

Sidst verificeret

1. maj 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

IPD-planbeskrivelse

Der er ingen plan om at dele individuelle deltagerdata

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Lungebetændelse, viral

Kliniske forsøg med Enoxaparin

3
Abonner