COVID-19感染による肺炎の重症患者におけるステロイドと未分画ヘパリン (STAUNCH-19)

理論的根拠 COVID-19 の最も深刻な症状は、過剰で異常な過炎症性の宿主免疫応答と、相互に補強する 2 つのプロセスである止血系の血栓形成障害に関連している可能性が非常に高いです。

ステロイドは、白血球の血管外遊出、マクロファージおよび抗原提示細胞の機能、TNF α、インターロイキン-1、および一酸化窒素の産生を阻害することにより、強力な抗炎症活性を発揮します。 COVID-19 肺炎の 201 人の患者に関する中国の報告では、メチルプレドニゾロンを投与された ARDS 患者は、投与されなかった患者と比較して 15% を超える生存率の向上が指摘されています。

低分子量ヘパリン (LMWH) または未分画ヘパリン (UFH) の予防用量での使用は、敗血症誘発性凝固障害 (SIC) スコアが 4 (40.0% 対 64.2%、P=0.029)、または D-ダイマー > 正常上限の 6 倍 (32.8% 対 52.4%、P=0.017)。 この発見は、すでに説明されている免疫調節特性と、ヘパリンによって示される脱落からのグリコカリックスの保護作用と一致しています。 生物学的妥当性にもかかわらず、敗血症患者に対するヘパリンの有効性と安全性に関する十分な証拠はなく、抗凝固薬の適切なタイミング、投与量、および投与スケジュールに関して、多くの問題に対処する必要があります。

血栓症の予防とともに炎症反応を標的にすることは、COVID-19 患者の転帰を改善するための有望な治療オプションになる可能性があります。

研究の目的 主な目的は、ステロイドと未分画ヘパリン、またはステロイドと分子量ヘパリン (LMWH) による補助療法が、COVID-19 感染による肺炎の重篤な患者の原因を問わない死亡率を下げるのにより効果的であるという仮説を評価することです。低分子量ヘパリン (LMWH) 単独と比較して。 死亡率は28日で測定されます。 COVID-19感染による肺炎の重症患者の死亡率を低下させる複合治療の有効性を示す可能性のある結果は、この疾患に対する現在の臨床的アプローチの改訂につながるでしょう。

研究の設定 この研究には、8 つのイタリアの学術および非学術集中治療室が含まれます。 210名の参加者募集は約10ヶ月で完了する予定です。

介入 すべての選択基準を満たし、除外基準を満たさない患者は、LMWH グループ (グループ 1)、LMWH + ステロイド (グループ 2)、または UFH + ステロイド グループ (グループ 3) にランダムに割り当てられます。 この研究はオープンラベルとして考えられています。患者とすべての医療従事者は、割り当てられたグループを認識しています。 無作為化後、できるだけ早く治療を開始します（最大許容開始時間は、無作為化後12時間です）。 両方のグループで、研究に登録する前に、ARDS 治療のための低用量ステロイドの投与が許可されます (最大 2 日間、1 日あたり最大 320 mg のメチルプレドニゾロン)。

• LMWH グループ (グループ 1): このグループの患者には、標準的な予防用量でエノキサパリンが投与されます。
• LMWH + ステロイド グループ (グループ 2): このグループの患者は、標準的な予防用量のエノキサパリンとメチルプレドニゾロンを投与されます。
• UFH +ステロイドグループ（グループ3）：このグループの患者は、治療用量の未分画ヘパリンとメチルプレドニゾロンを受け取ります。

未分画ヘパリンは、治療用量でUFH +ステロイドグループに静脈内投与されます。 注入は、18 IU/kg/時間の注入速度で開始され、その後、1.5 ～ 2.0 の範囲の APTT 比を達成するように変更されます。 aPTT は、12 時間以内の間隔で定期的にチェックされます。 未分画ヘパリンによる治療は、ICU退院まで行われます。 ICU 退院後、主治医の臨床的判断に応じて、目的病棟で抗凝固療法を中断するか、LMWH による予防に切り替えることができます。

エノキサパリンは、LMWH グループと LMWH + ステロイド グループの両方で、標準的な予防用量で投与されます (つまり、1 日 1 回 4000 UI、体重が 90 kg を超える患者では 1 日 1 回 6000 UI に増量)。 治療は、ICU退院まで毎日皮下投与されます。 ICU 退院後、主治医の臨床的判断に応じて、目的病棟で継続または中断することができます。

メチルプレドニゾロンは、LMWH + ステロイド群と UHF + ステロイド群の両方で、0.5 mg/kg の初期ボーラスで静脈内投与され、続いて 0.5 mg/kg が 7 日間 1 日 4 回、0.5 mg/kg で投与されます。 8 日目から 10 日目までは 1 日 3 回、11 日目と 12 日目は 0.5 mg/kg を 1 日 2 回、13 日目と 14 日目は 0.5 mg/kg を 1 日 1 回。

併用薬：患者の臨床状態に応じて、Good Clinical Practiceの原則と主治医の臨床的判断に従って治療されます。 他の薬理学的療法または治療は、研究プロトコルから影響を受けません。 この研究で患者に提供される併用治療に制限はありません。 スクリーニングの24時間前および研究期間中に摂取または投与されたすべての関連する併用薬および治療が記録されます。 主治医の臨床的判断により、患者は高用量ステロイドまたは免疫調節薬のレスキュー投与を受けることができる。 レスキュー治療の投与の必要性とタイミングが記録されます。

割り当てられた介入を中止または変更するための基準：研究治療の期間は、LMWHおよびUFHの場合はICU退院まで、メチルプレドニゾロンの場合は7日間です。 -患者は、治験責任医師の裁量により、治験責任医師の裁量により時期尚早に中止される場合があります（治験責任医師の意見では、治験責任医師の意見では、治験プロトコル主導のケアの被験者の永久的な中止を保証するAEまたは臨床的に重大な検査異常を含む）。 .

データの収集と管理 選択基準を満たすすべての患者が含まれ、3 つのグループに無作為に割り付けられます。 研究データは、研究期間全体にわたって専用の電子症例報告フォーム (eCRF) に収集されます。 eCRF は、データ入力エラーを最小限に抑えるための適切なオプションとともに運営委員会によって提供されます。データシートには、値の修正不可能な固定間隔 (連続変数の場合) と事前定義されたコーディング システム (2 値変数またはカテゴリ変数の場合) が組み込まれます。 データ入力は、各センターの専任の研究者から実行および再確認されます。収集エラーを制限するために、すべての記録の 10% が各参加センターの PI からランダムに再チェックされます。 データ収集は、治験責任医師との合意に基づいて、電話によって臨床モニターによってもチェックされます。 治験モニターは、適正臨床実践 (GCP) ガイドラインに従ってモニタリングを実施する責任を負います。 治験責任医師は、治験の進行状況を評価し、治験実施計画書の順守を確認し、患者の適格性を確認し、eCRF の正確さと完全性を確認し、eCRF に報告されたデータと病院の文書（医療記録、患者登録簿など）、有害事象の正しい報告を確認し、計画された評価と研究の文書が適切に保管および処理されていることを確認します。 データは収集され、すべての参加者センターのハードウェア サポートに保存され、研究の最後に調整センターに送信され、意図しない変更や削除を防ぐためにパスワードで保護されます。 各サテライト センターは、リクルートされた患者の数、最終的な欠落データまたは欠落した訪問、またはデータ収集に関連するあらゆる種類の問題について、調整センターと毎月通信し、電子メールで報告します。 研究に関連するデータは、最終的なさらなる分析または研究目的のために、研究終了後 10 年間保存されます。 含まれる患者に関するすべてのデータは、臨床文書から推定され、十分に訓練された研究者から eCRF に記録されます。

人口統計情報（性別、年齢）および併存疾患は、包含時に登録され、重篤な疾患の重症度（簡易急性生理学スコアII、SAPS IIによって定量化）は、ICU滞在の最初の24時間からのデータによって計算されます. 研究期間中、スケジュールされたタイムラインに従って臨床および検査パラメータが評価され、記録されます。SOFAスコアとその構成要素、平均動脈圧（MAP）、心拍数（HR）、呼吸数（RR）、全身温度利尿、体液バランス、ヘモグロビン、血小板数、白血球数、トロポニン、凝固パラメータ (INR、PT、aPTT)、肝臓および腎機能のパラメータ (AST、ALT、ビリルビン、クレアチニン) などの日常的な臨床検査からのデータ、酸素吸入割合、血液ガス分析結果 (BGA)、換気モード、ARDS の補助療法の必要性 (すなわち、 腹臥位、一酸化窒素、ECMO）、血球数、C反応性タンパク（PCR）、プロカルシトニン（PCT）、インターロイキン-6（IL-6）、免疫グロブリン力価（IgG、IgM、IgA）、ICU後天の発生(ICU 入室後 48 時間から) 血液、呼吸器および尿路の感染症と関連する微生物、ウイルス感染の再活性化 (CMV-DNA 力価)。 記録されるその他のパラメータには、換気補助の期間とモード (日単位)、抗ウイルス、抗生物質、抗真菌療法の期間と種類 (日単位)、血管作用薬の必要性、免疫調節薬の使用、または COVID-19 肺炎に対するその他の補助治療が含まれます。 可能なさらなる生化学的調査のための血液バンクとして（例： サイトカイン力価、異なるバイオマーカー）、研究に含まれる各患者について、約6 mlの血液サンプルがベースライン、7日目および28日目、またはICU退院時に収集され、遠心分離後、-70℃で保存されます各サイトのローカル研究所。

統計分析の方法 研究に登録されたすべての患者は、治療時間とは無関係に完全な分析セットに入力されます。 人口を処理する意図は、一次分析で考慮されます。 関連するすべての変数を説明するために、記述統計分析が実行されます。 一般に、カテゴリ データはカウントとパーセンテージを使用して表示されますが、連続変数は患者数、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用して表示されます。 パーセンテージの計算の分母は、特に明記されていない限り、指定された分析母集団および治療グループにおける非欠損応答の数として取得され、パーセンテージは小数点以下 1 桁に四捨五入されます。 最小値と最大値は通常、生データと同じレベルの精度で報告されます。平均値、中央値、および標準偏差は、小数点以下 1 桁まで表示されます。標準誤差 (表示されている場合) は、生データより小数点以下 2 桁多く表示されます。 一次結果および関連する二次結果について、97.5%信頼区間が計算されます。 CRF に記録されたすべてのデータが一覧表示されます。 入院時のSAPSIIおよびSOFAスコア（合計および単一臓器）の分布、ベースラインおよび3日目のP / F比分布、ベースラインおよび3日目のバイオマーカーPCR、PCTおよびIL-6 P / F比分布が要約されます. 1. LMHW + ステロイド群と LMWH 群 2. UHF + ステロイド群と LMWH 群のバイナリ結果の比較は相対リスク (RR) を使用して実行されますが、連続データの場合は平均値の差 (DM) が使用されます。 . イベント データまでの時間に関する比較は、カプラン マイヤー生存曲線を使用して表示され、ハザード比 (HR) によって要約されます。 関連のすべての尺度は、信頼区間とともに表示されます。 p 値が 0.025 (2.5%) 未満の場合、その結果は統計的に有意であると見なされます。 分析は、STATA ソフトウェアを使用して実行されます。 この研究は、LMHW + ステロイド群と UHF + ステロイド群の違いを評価するようにサイズ設定されていないため、この比較から得られた結果が報告され、慎重に解釈されます。 主な分析では、層化の要因は考慮されません。

データの監視 集中治療の臨床研究の専門家 2 名と生物統計学の専門家 1 名で構成される独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) が、患者の登録前に設立されます。 DSMB 憲章は運営委員会によって準備され、試験開始前に DSMB のメンバーによって署名されます。 DSMB はすべての結果にアクセスし、サンプルサイズの妥当性、データ収集システムの効率と品質、プロトコル関連の有害事象の疑いの最終的な発生について適切に検討します。 DSMB は、安全上の理由から試験を中止する権利を有します。

暫定的な分析 2 つのフェーズに基づく統計的アプローチを考慮して、安全性を監視し、サンプル サイズの推定に使用された仮定の正確性を検証するという 2 つの目的のために、90 人の患者 (サンプル サイズの 50%) を無作為化した後に中間分析が計画されています。予想される生存利益に関連する主要エンドポイントのイベント発生率。 中間解析により、1 つの治療法に実質的な優位性があるかどうかを評価することができます。 得られた結果は DSMB と運営委員会によって評価され、グループ間の生存率に有意差がある場合、すべての患者は最も有望な治療法に切り替えられます。

害 研究および無作為化グループへの参加に関係なく、すべての患者は、Good Clinical Practice の原則に従った最善の標準治療の恩恵を受けます。 含まれるすべての患者は、集中治療医学の標準的な手順に従って集中的に監視され、疑わしいプロトコル関連の有害事象は、運営委員会、データの安全性および監視委員会、他の参加センター、および管轄当局に報告されます。 プロトコル関連の有害事象の疑いを超えて、データの安全性および監視委員会は、試験のすべての結果にアクセスし、サンプルサイズの妥当性、データ収集システムの効率と品質について適切な検討を行い、以下の権利を有します。安全上の理由または無益な理由で試験を中止します。

倫理と普及 研究は、議定書、ヘルシンキ宣言（1964）、およびその後の修正と更新（ブラジル、フォルタレザ、2013 年 10 月）に従って実施されます。 さらに、研究が適正臨床実践 (GCP) の要件および適用される規制要件に沿って確実に行われるようにすることは、研究者の責任です。

研究倫理の承認患者のための有益な資料とインフォームド コンセントのモジュールを含む研究プロトコル全体は、イタリア国立感染症研究所の倫理委員会 (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS) によって承認されています。

研究は、EC、所管官庁の認可、および現地の規制によって必要とされるその他の認可から肯定的な意見を得る前に開始されません。 最初の承認後に元のプロトコルの要素を変更する意図はすべて、倫理委員会に速やかに通知され、書面による承認後にのみ適用されます。 研究者/スポンサーは、倫理委員会にプロトコルの修正を提出する責任があります。

同意と守秘義務 研究に参加する前に、意識のある患者に目的とプロトコルで要求される臨床手順を通知する必要があります。 研究者は、研究への参加に関連する目的、リスク、利点について説明します。 さらに、患者は、説明なしに、また将来の医療を受ける権利を失うことなく、いつでも研究を中止する権利があることを知らされます。 患者が理解できない、または同意を与えることができない場合 (神経学的状態が損なわれているため)、次の同意オプションが受け入れられます。 (iii) 患者からの同意の遅延。 (iv) 同意の放棄。 (v) 倫理委員会またはその他の法的権限による同意。 個々の参加サイトで利用可能なオプションは、関連する倫理委員会によって決定され、適用される法律に従います。 登録前にインフォームドコンセントを提供できない患者へのアプローチは、参加が個々の患者の最善の利益になるかどうかを検討し、そうすることが実際的かつ合理的であるとすぐに、患者の治療に関心のある人の助言を求めることです。福祉（例： 家族) 研究への参加が患者の希望と一致していることを確認します。 十分に回復したすべての参加者には、進行中の研究への参加および研究のために収集されたデータの使用について、インフォームド コンセントを提供する機会が与えられます。 すべての患者は、研究のどの段階においても自由に研究プロトコルを終了することができ、同意の撤回を要求することができ、その結果、データベースからのすべてのデータの削除を要求することができます。 プライバシーおよび機密性の高い個人データの処理に関する法的要件を遵守するために、法令 2003 年 6 月 30 日 n.個人データの保護に関する第 196 条、および個人データの処理に関する自然人の保護およびそのようなデータの自由な移動に関する 2016 年 4 月 27 日の欧州議会および理事会の規則 (EU) 2016/679、指令 95/46/EC (一般データ保護規則) の廃止に伴い、各患者には、参加する研究に関する情報シートが渡され、個人データの処理への同意に署名するよう求められます。 センシティブ データを含む個人情報および個人情報に関するデータは、データ保護に関する現在の法律に従って取り扱われます。患者は、コーディングシステムと匿名形式で登録されたデータで識別されます。 収集されたデータは、現在の研究要件を満たすことのみを目的として、研究者によって処理され、匿名の形式で、参加している他の患者から得られたデータとともに研究データベースに集約されます。 . 得られたデータは、厳密に匿名化され集計された形式以外では開示されません。

元の医療記録への直接アクセスは、研究のDMCを委託することによってのみ要求することができ、PI、治験の実施を監視するその代理人、EC、または規制当局の職員などの規制当局によってアクセス可能になります。イタリア保健省およびイタリア医薬品局 (AIFA) は、研究の文書に入力された情報が正しく、データのプライバシーと機密性を保証する方法が尊重されていることを確認します。 このような検証活動は、常に SC の監督の下で実施され、専門的に実行され、対象者のプライバシーが保証されます。

普及政策 The Circ. 最小。 2002 年 9 月 2 日の健康法第 6 号は、公衆衛生に関心のある結果を取得した各研究者に、研究の終了から 12 か月以内に結果を公開することを義務付けています。 すべての患者は、結果が自分自身または他の患者の健康上の利益のために、病状に関する知識を改善するのに役立つと信じて、研究への参加に自由に同意または反対します。 彼らの意志を尊重し、誠実な臨床研究の最大の利益のために、研究者は、彼らの責任の下で、一貫した責任ある方法で、結果の幅広い出版と普及を確保する必要性に同意します. 研究コーディネーターは公式のデータ所有者です。 運営委員会は、公開シンポジウムや会議で研究の方法と結果を発表する権利を有します。 治験の主要な出版物は、協力しているすべての研究者および機関に割り当てられた完全な信用を持つ研究者の名前で発行されます。