Стероиды и нефракционированный гепарин у пациентов в критическом состоянии с пневмонией, вызванной инфекцией COVID-19 (STAUNCH-19)

Обоснование Весьма вероятно, что наиболее тяжелые проявления COVID-19 могут быть связаны с чрезмерным и аберрантным гипервоспалительным иммунным ответом хозяина наряду с протромботическими нарушениями системы гемостаза, причем эти два процесса взаимно усиливаются.

Стероиды проявляют мощную противовоспалительную активность путем ингибирования экстравазации лейкоцитов, функции макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, продукции TNF-альфа, интерлейкина-1 и оксида азота. В китайском отчете о 201 пациенте с пневмонией, вызванной COVID-19, у пациентов с ОРДС, получавших метилпреднизолон, было указано преимущество в выживаемости более чем на 15% по сравнению с теми, кто этого не делал.

Было показано, что применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ) в профилактических дозах связано с сокращением 28-дневного периода у более тяжелых пациентов с сепсис-индуцированной коагулопатией (SIC) ≥4 баллов (40,0% против 64,2%, P = 0,029), или D-димер > 6 раз выше верхней границы нормы (32,8% против 52,4%, P = 0,017). Этот вывод согласуется с уже описанными иммуномодулирующими свойствами и защитным действием гликокаликса от выделения, проявляемым гепарином. Несмотря на биологическое правдоподобие, нет надежных доказательств эффективности и безопасности гепарина у пациентов с сепсисом, и необходимо решить множество вопросов, касающихся правильного времени, доз и схем введения антикоагулянтов.

Борьба с воспалительными реакциями наряду с профилактикой тромбоза может быть многообещающим терапевтическим вариантом для улучшения результатов у пациентов с COVID-19.

Цель исследования Основная цель — оценить гипотезу о том, что дополнительная терапия стероидами и нефракционированным гепарином или стероидами и гепарином с молекулярным весом (НМГ) более эффективна в снижении смертности от любой причины у пациентов в критическом состоянии с пневмонией, вызванной инфекцией COVID-19. по сравнению с монотерапией низкомолекулярным гепарином (НМГ). Смертность будет измеряться через 28 дней. Возможный результат, демонстрирующий эффективность комплексного лечения в снижении смертности среди критически больных пневмонией от инфекции COVID-19, приведет к пересмотру существующего клинического подхода к этому заболеванию.

Условия исследования В исследовании примут участие 8 итальянских академических и неакадемических отделений интенсивной терапии. Набор 210 участников будет завершен примерно через 10 месяцев.

Вмешательства Пациенты, удовлетворяющие всем критериям включения и не удовлетворяющие критериям исключения, будут случайным образом распределены в группу НМГ (группа 1), группу НМГ+стероиды (группа 2) или группу НФГ+стероиды (группа 3). Исследование задумано как открытое: пациенты и весь медицинский персонал будут осведомлены о назначенной группе. Лечение будет начато как можно скорее после рандомизации (максимально допустимое время начала через 12 часов после рандомизации). В обеих группах до включения в исследование будет разрешен прием низких доз стероидов для лечения ОРДС (максимум 320 мг метилпреднизолона в сутки в течение максимум 2 дней).

• Группа НМГ (группа 1): Пациенты этой группы будут получать эноксапарин в стандартной профилактической дозе.
• Группа НМГ + стероиды (группа 2): пациенты этой группы будут получать эноксапарин в стандартной профилактической дозе и метилпреднизолон.
• Группа НФГ + стероиды (группа 3): пациенты этой группы будут получать нефракционированный гепарин в терапевтических дозах и метилпреднизолон.

Нефракционированный гепарин будет вводиться внутривенно в группе НФГ + стероид в терапевтических дозах. Инфузия будет начинаться со скоростью инфузии 18 МЕ/кг/ч, а затем изменяться для достижения коэффициента АЧТВ в диапазоне 1,5-2,0. АЧТВ будет периодически проверяться с интервалом не более 12 часов. Лечение нефракционированным гепарином будет проводиться до выписки из реанимации. После выписки из ОРИТ антикоагулянтная терапия может быть прервана или переведена на профилактику НМГ в палате назначения по клинической оценке лечащего врача.

Эноксапарин будет вводиться как в группе НМГ, так и в группе НМГ + стероиды в стандартной профилактической дозе (т.е. 4000 МЕ один раз в день, увеличенная до 6000 МЕ один раз в день для пациентов с массой тела более 90 кг). Препарат будет вводиться подкожно ежедневно до выписки из отделения интенсивной терапии. После выписки из ОРИТ лечение может быть продолжено или прервано в палате назначения по клиническому решению лечащего врача.

Метилпреднизолон будет вводиться как в группе НМГ + стероиды, так и в группе УВЧ + стероиды внутривенно с начальной болюсной дозой 0,5 мг/кг с последующим введением 0,5 мг/кг 4 раза в день в течение 7 дней, 0,5 мг/кг 3 раза в сутки с 8 по 10 сутки, по 0,5 мг/кг 2 раза в сутки на 11 и 12 сутки и по 0,5 мг/кг 1 раз в сутки на 13 и 14 сутки.

Сопутствующие лекарства: В зависимости от клинического состояния пациентов будут лечить в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики и клинической оценкой лечащего врача. Никакая другая фармакологическая терапия или лечение не будут зависеть от протокола исследования. В этом исследовании нет ограничений на сопутствующее лечение, предоставляемое пациентам. Все соответствующие сопутствующие лекарства и методы лечения, принятые или назначенные за 24 часа до скрининга и в течение периода исследования, будут зарегистрированы. По клинической оценке лечащих врачей, пациенты могут получить экстренное введение высоких доз стероидов или иммуномодулирующих препаратов. Будут зарегистрированы необходимость и время проведения неотложной терапии.

Критерии прекращения или изменения назначенных вмешательств: продолжительность исследуемой терапии будет составлять до выписки из отделения интенсивной терапии для НМГ и НФГ и 7 дней для метилпреднизолона. Пациенты могут быть досрочно исключены из протокола исследования по усмотрению исследователя в случае возникновения любого неблагоприятного эффекта (включая НЯ или клинически значимую лабораторную аномалию, которая, по мнению исследователя, требует постоянного прекращения лечения, предусмотренного протоколом исследования). .

Сбор и управление данными Каждый пациент, отвечающий критериям включения, будет включен и рандомизирован в три группы. Данные исследования будут собираться в течение всего периода исследования в специальной электронной форме истории болезни (eCRF). Руководящий комитет предоставит eCRF надлежащие варианты для минимизации ошибок при вводе данных: таблица данных будет включать неизменяемые фиксированные интервалы значений (для непрерывных переменных) и предварительно определенную систему кодирования (для двоичных или категориальных переменных). Ввод данных будет выполняться и перепроверяться специальным исследователем в каждом центре; чтобы ограничить количество ошибок при сборе, 10% всех записей будут случайным образом перепроверены из PI в каждом участвующем центре. Сбор данных также будет проверяться клиническим монитором по телефону по согласованию с исследователями. Монитор исследования будет нести ответственность за проведение мониторинга в соответствии с рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP). Исследователи договариваются о мониторинге телефонных звонков для оценки хода исследования, проверки соблюдения протокола, проверки соответствия пациентов требованиям, точности и полноты электронной ИРК, проверки корреляции между данными, представленными в электронной ИРК, и данными, записанными в больничные документы (медицинские карты, реестры пациентов и т. д.), проверьте правильность сообщения о нежелательных явлениях, убедитесь, что запланированные оценки и документация исследования хранятся и обрабатываются должным образом. Данные будут собираться и храниться на аппаратных средствах поддержки в каждом центре-участнике и отправляться в координирующий центр в конце исследования и защищаться паролем для предотвращения непреднамеренных изменений или удаления. Каждый вспомогательный центр будет ежемесячно связываться и сообщать по электронной почте координационному центру о количестве принятых на работу пациентов, возможном отсутствии данных или пропуске посещения или любых проблемах, связанных со сбором данных. Данные, относящиеся к исследованию, будут храниться для возможного дальнейшего анализа или целей исследования в течение 10 лет после окончания исследования. Все данные о включенных пациентах будут экстраполированы из клинической документации и записаны в eCRF от надлежащим образом подготовленного исследователя.

Демографическая информация (пол, возраст) и сопутствующие заболевания будут зарегистрированы при включении, тяжесть критического заболевания (количественно определяемая по упрощенной шкале острой физиологии II, SAPS II) будет рассчитываться по данным первых 24 часов пребывания в отделении интенсивной терапии. . В течение всего периода исследования клинические и лабораторные параметры будут оцениваться и записываться в соответствии с графиком: оценка по шкале SOFA и ее компоненты, жизненно важные показатели, такие как среднее артериальное давление (САД), частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхания (ЧД), системная температура, диурез, баланс жидкости, данные обычных лабораторных анализов, такие как гемоглобин, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, тропонин, параметры коагуляции (МНО, ПВ, АЧТВ), параметры функции печени и почек (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин), кислородная фракция, результаты анализа газов крови (BGA), режим вентиляции, необходимость дополнительной терапии при ОРДС (т. положение на животе, оксид азота, ЭКМО), количество клеток крови, С-реактивный белок (ПЦР), прокальцитонин (ПКТ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), титры иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA), наличие ОРИТ (с 48 часов после поступления в ОРИТ) инфекции крови, дыхательных и мочевыводящих путей и сопутствующие микроорганизмы, реактивация вирусных инфекций (титры ЦМВ-ДНК). Другие регистрируемые параметры будут включать продолжительность и режим искусственной вентиляции легких в днях, продолжительность и тип противовирусной, антибиотико- и противогрибковой терапии в днях, потребность в вазоактивных препаратах, использование иммуномодулирующих препаратов или другого дополнительного лечения пневмонии COVID-19. В качестве банка крови для возможных дальнейших биохимических исследований (например, титры цитокинов, различные биомаркеры), у каждого пациента, который будет включен в исследование, будет взят образец крови объемом около 6 мл в начале исследования, на 7-й и 28-й день или при выписке из отделения интенсивной терапии и после центрифугирования будет храниться при температуре -70°C в локальная лаборатория каждой площадки.

Методы статистического анализа Все пациенты, включенные в исследование, будут включены в полный набор для анализа независимо от продолжительности лечения. Намерение лечить население будет рассматриваться для первичного анализа. Для описания каждой соответствующей переменной будет проведен описательный статистический анализ. Как правило, категориальные данные будут представлены с использованием количества и процентов, в то время как непрерывные переменные будут представлены с использованием количества пациентов, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума. Знаменатели для расчета процентов будут взяты как количество непропущенных ответов в указанной популяции анализа и группе лечения, если не указано иное, а проценты будут округлены до одного десятичного знака. Минимумы и максимумы обычно сообщаются с тем же уровнем точности, что и исходные данные; средние значения, медианы и стандартные отклонения будут представлены с точностью до одного десятичного знака; стандартные ошибки (если представлены) будут представлены на 2 знака после запятой больше, чем необработанные данные. 97,5% доверительный интервал будет рассчитан для основного результата и для соответствующих вторичных результатов. Будут перечислены все данные, записанные в CRF. Распределение баллов SAPSII и SOFA (общее и для одного органа) при поступлении, распределение отношения P/F на исходном уровне и на 3-й день, распределение биомаркеров PCR, PCT и IL-6 по соотношению P/F на исходном уровне и на 3-й день будут суммированы. . Сравнение между 1. группой НМГ + стероиды и группой НМГ 2. группой УВЧ + стероиды и группой НМГ с бинарными исходами будет выполняться с использованием относительных рисков (RR), тогда как для непрерывных данных будет использоваться разница средних (DM). . Сравнения, включающие данные о времени до события, будут отображаться с использованием кривых выживания Каплана-Майера и суммироваться с помощью коэффициентов опасности (HR). Все меры ассоциации будут представлены с их доверительными интервалами. Результат будет считаться статистически значимым, если его p-значение будет меньше 0,025 (2,5%). Анализы будут выполняться с использованием программного обеспечения STATA. Поскольку исследование не было рассчитано на оценку разницы между группой LMHW + стероиды и группой UHF + стероиды, результаты, полученные в результате этого сравнения, будут представлены и интерпретироваться с осторожностью. Основные анализы не будут учитывать факторы стратификации.

Мониторинг данных Перед включением пациентов в исследование будет создан независимый Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB), состоящий из 2 экспертов по клиническим исследованиям в области интенсивной терапии и 1 специалиста по биостатистике. Устав DSMB будет подготовлен руководящим комитетом и подписан членами DSMB до начала судебного разбирательства. DSMB будет иметь доступ ко всем результатам и сделает соответствующие выводы относительно уместности размера выборки, эффективности и качества системы сбора данных, возможного возникновения подозреваемого нежелательного явления, связанного с протоколом. DSMB имеет право остановить испытание по соображениям безопасности.

Промежуточный анализ Принимая во внимание статистический подход, основанный на двух фазах, промежуточный анализ планируется после рандомизации 90 пациентов (50% размера выборки) для двойной цели мониторинга безопасности и проверки точности допущений, сделанных для оценки размера выборки в отношении первичная частота событий конечной точки по отношению к ожидаемому улучшению выживаемости. С помощью промежуточного анализа мы сможем оценить, есть ли существенное превосходство одного метода лечения. Полученные результаты будут оценены DSMB и руководящим комитетом, и в случае значительных различий в выживаемости между группами все пациенты будут переведены на наиболее перспективное лечение.

Вред Все пациенты, независимо от включения в исследование и группы рандомизации, получат лучший стандарт лечения в соответствии с принципами надлежащей клинической практики. Все включенные пациенты будут находиться под интенсивным наблюдением в соответствии со стандартными процедурами медицины интенсивной терапии, и о любых подозреваемых нежелательных явлениях, связанных с протоколом, будет сообщено руководящему комитету, совету по безопасности данных и мониторингу, другим участвующим центрам и компетентным органам. В случае неблагоприятного события, связанного с протоколом, комиссия по безопасности и мониторингу данных будет иметь доступ ко всем результатам исследования и принимать соответствующие решения относительно уместности размера выборки, эффективности и качества системы сбора данных, а также имеет право остановить испытание по соображениям безопасности или бесполезности.

Этика и распространение Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, Хельсинкской декларацией (1964 г.) и последующими поправками и обновлениями (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.). Кроме того, исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы исследование было проведено в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP) и применимыми нормативными требованиями.

Утверждение этики исследования Весь протокол исследования, включая информационный материал для пациентов и модули информированного согласия, был одобрен Комитетом по этике Итальянского национального института инфекционных заболеваний (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

Исследование не начнется до получения положительного заключения ЕС, разрешения компетентного органа и любого другого разрешения, требуемого местным законодательством. О каждом намерении изменить любой элемент исходного протокола после первого одобрения будет незамедлительно сообщено Комитету по этике, и оно будет применяться только после его письменного разрешения. Исследователь/спонсор будет нести ответственность за представление Комитету по этике любых поправок к протоколу.

Согласие и конфиденциальность Перед включением в исследование пациенты в сознании должны быть проинформированы о цели и клинических процедурах, требуемых протоколом. Исследователи объяснят цель, риски и преимущества, связанные с участием в исследовании. Кроме того, пациент будет проинформирован о своем праве выйти из исследования в любое время без объяснения причин и без потери права на дальнейшее медицинское обслуживание. Если пациент не сможет понять или дать свое согласие (из-за нарушенного неврологического статуса), допустимы следующие варианты согласия: (i) априорное согласие законного представителя (ii) отсроченное согласие законного представителя; (iii) несвоевременное согласие пациента; (iv) отказ от согласия; (v) согласие, предоставленное комитетом по этике или другим юридическим лицом. Какие варианты доступны на отдельных сайтах-участниках, будет определяться соответствующим комитетом по этике и в соответствии с действующим законодательством. Подход к пациентам, которые не могут дать информированное согласие до регистрации, будет заключаться в том, чтобы рассмотреть вопрос о том, отвечает ли участие наилучшим интересам каждого отдельного пациента, и, как только это будет целесообразно и целесообразно, обратиться за советом к лицам, заинтересованным в состоянии пациента. благополучие (напр. член семьи) для установления того, что участие в исследовании соответствует желанию пациента. Всем участникам, которые в достаточной степени выздоровели, будет предоставлена ​​возможность дать информированное согласие на дальнейшее участие в исследовании и на использование данных, собранных для исследования. Каждый пациент может выйти из протокола исследования на любом этапе исследования и может запросить отозвать свое согласие и, следовательно, потребовать удаления всех своих данных из базы данных. В целях соблюдения требований законодательства в отношении конфиденциальности и обработки конфиденциальных персональных данных Законодательный декрет от 30.06.2003 n. 196 о защите персональных данных и Регламента (ЕС) 2016/679 Европейского парламента и Совета от 27 апреля 2016 г. о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и о свободном перемещении таких данных, и отменяющей Директиву 95/46/ЕС (Общее положение о защите данных), каждому пациенту будет выдан информационный лист об исследовании, в котором он участвует, и ему будет предложено подписать согласие на обработку персональных данных. Данные о личной и частной информации, включая конфиденциальные данные, будут обрабатываться в соответствии с действующим законодательством о защите данных; пациенты будут идентифицированы с помощью системы кодирования, а данные зарегистрированы в анонимной форме. Собранные данные будут обрабатываться исследователем исключительно в целях выполнения требований настоящего исследования и в анонимной форме объединяться в базе данных исследования с данными, полученными от других участвующих пациентов, исключительно на основе завершения исследования и достижения целей. . Полученные данные не будут разглашаться, кроме как в строго анонимной и агрегированной форме.

Прямой доступ к оригинальным медицинским записям может быть запрошен только по поручению DMC исследования, и он будет доступен PI, его делегату для осуществления контроля за проведением исследования, ЭК или регулирующим органам, таким как персонал Министерство здравоохранения Италии и Итальянское агентство по лекарственным средствам (AIFA) для проверки правильности информации, введенной в документы исследования, и соблюдения методов, гарантирующих конфиденциальность и конфиденциальность данных. Такие действия по проверке всегда будут выполняться под наблюдением SC, выполняться профессионально и гарантировать конфиденциальность субъекта.

Политика распространения The Circ. Мин. Здравоохранение № 6 от 02.09.2002 г. обязывает каждого исследователя, получившего какие-либо результаты, представляющие интерес для общественного здравоохранения, опубликовать результаты в течение 12 месяцев после окончания исследования. Все пациенты добровольно соглашаются или не соглашаются участвовать в исследовании, полагая, что результаты будут полезны для улучшения знаний об их патологиях, для пользы для здоровья их самих или других пациентов. Чтобы уважать свою волю и в максимальных интересах честных клинических исследований, исследователи соглашаются с необходимостью обеспечить широкую публикацию и распространение своих результатов последовательным и ответственным образом под свою ответственность. Координатор исследования является официальным владельцем данных. Оргкомитет имеет право представлять методы и результаты исследования на публичных симпозиумах и конференциях. Основные публикации по исследованию будут сделаны от имени исследователей с полной репутацией всех сотрудничающих исследователей и учреждений.