Esteroides y heparina no fraccionada en pacientes críticos con neumonía por infección por COVID-19 (STAUNCH-19)

Justificación Es muy probable que las manifestaciones más graves de COVID-19 puedan estar relacionadas con una respuesta inmunitaria hiperinflamatoria excesiva y aberrante del huésped junto con trastornos protrombóticos del sistema hemostático, dos procesos que se refuerzan mutuamente.

Los esteroides ejercen una potente actividad antiinflamatoria mediante la inhibición de la extravasación de leucocitos, la función de los macrófagos y las células presentadoras de antígenos, la producción de TNF alfa, la interleucina-1 y el óxido nítrico. Un informe chino sobre 201 pacientes con neumonía por COVID-19 señaló un beneficio de supervivencia de más del 15 % entre los pacientes con SDRA que recibieron metilprednisolona en comparación con los que no.

Se ha demostrado que el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) o heparina no fraccionada (UFH) en dosis profilácticas está asociado con una reducción de 28 días en pacientes más graves con puntuación de coagulopatía inducida por sepsis (SIC) ≥4 (40,0% frente al 64,2 %, P=0,029), o dímero D > 6 veces el límite superior de lo normal (32,8 % frente al 52,4 %, P=0,017). Este hallazgo concuerda con las propiedades inmunomoduladoras ya descritas y la acción protectora del glucocáliz frente al desprendimiento mostrado por la heparina. A pesar de la plausibilidad biológica, no hay buena evidencia disponible sobre la eficacia y la seguridad de la heparina en pacientes con sepsis, y se deben abordar muchos problemas con respecto al momento adecuado, las dosis y los programas de administración de los fármacos anticoagulantes.

Dirigirse a las respuestas inflamatorias junto con la prevención de la trombosis puede ser una opción terapéutica prometedora para mejorar los resultados en pacientes con COVID-19.

Objetivo del estudio El objetivo principal es evaluar la hipótesis de que una terapia adyuvante con esteroides y heparina no fraccionada o con esteroides y heparina de peso molecular (HBPM) es más eficaz para reducir la mortalidad por cualquier causa en pacientes críticos con neumonía por infección por COVID-19 en comparación con la heparina de bajo peso molecular (HBPM) sola. La mortalidad se medirá a los 28 días. Un posible resultado que muestre la eficacia del tratamiento compuesto en la reducción de la tasa de mortalidad entre pacientes críticos con neumonía por infección por COVID-19 conducirá a una revisión del enfoque clínico actual de esta enfermedad.

Ámbito del estudio El estudio incluirá 8 unidades de cuidados intensivos académicas y no académicas italianas. El reclutamiento de 210 participantes se completará en alrededor de 10 meses.

Intervenciones Los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión se asignarán aleatoriamente a un grupo de HBPM (Grupo 1), HBPM + esteroides (grupo 2) o grupo de HNF + esteroides (Grupo 3). El estudio está concebido como abierto: los pacientes y todo el personal sanitario conocerán el grupo asignado. Los tratamientos se iniciarán lo antes posible después de la aleatorización (tiempo de inicio máximo permitido 12 h después de la aleatorización). En ambos grupos, antes de la inscripción en el estudio se permitirá la administración de dosis bajas de esteroides para el tratamiento del SDRA (máximo 320 mg de Metilprednisolona por día durante un máximo de 2 días).

• Grupo de HBPM (grupo 1): A los pacientes de este grupo se les administrará enoxaparina a la dosis profiláctica estándar.
• Grupo de HBPM + esteroides (grupo 2): Los pacientes de este grupo recibirán enoxaparina a la dosis profiláctica estándar y metilprednisolona.
• Grupo de HNF + esteroides (grupo 3): Los pacientes de este grupo recibirán heparina no fraccionada a dosis terapéuticas y metilprednisolona.

La heparina no fraccionada se administrará por vía intravenosa en el grupo de HNF + esteroides a dosis terapéuticas. La infusión se iniciará a una velocidad de infusión de 18 UI/kg/hora y luego se modificará para lograr una relación APTT en el rango de 1,5 a 2,0. El aPTT se controlará periódicamente a intervalos que no excedan las 12 horas. El tratamiento con heparina no fraccionada se administrará hasta el alta de la UCI. Después del alta de la UCI, la terapia anticoagulante puede interrumpirse o cambiarse a profilaxis con HBPM en la sala de destino según el criterio clínico del médico tratante.

La enoxaparina se administrará tanto en el grupo de HBPM como en el grupo de HBPM + esteroides a la dosis profiláctica estándar (es decir, 4000 UI una vez al día, aumentada a 6000 UI una vez al día para pacientes que pesan más de 90 kg). El tratamiento se administrará por vía subcutánea diariamente hasta el alta de la UCI. Después del alta de la UCI, puede continuarse o interrumpirse en la sala de destino a juicio clínico del médico tratante.

La metilprednisolona se administrará tanto en el grupo de HBPM + esteroides como en el grupo de UHF + esteroides por vía intravenosa con un bolo inicial de 0,5 mg/kg seguido de la administración de 0,5 mg/kg 4 veces al día durante 7 días, 0,5 mg/kg 3 veces al día desde el día 8 al día 10, 0,5 mg/kg 2 veces al día en los días 11 y 12 y 0,5 mg/kg una vez al día en los días 13 y 14.

Medicamentos concomitantes: En función de su estado clínico, los pacientes serán tratados según los principios de la Buena Práctica Clínica y el criterio clínico del médico tratante. Ninguna otra terapia o tratamiento farmacológico se verá influenciado por el protocolo del estudio. No hay restricciones a los tratamientos concomitantes proporcionados a los pacientes en este estudio. Se registrarán todos los medicamentos y tratamientos concomitantes pertinentes tomados o administrados en las 24 horas anteriores a la selección y durante el período de estudio. Según el criterio clínico de los médicos tratantes, los pacientes pueden recibir una administración de rescate de esteroides en dosis altas o fármacos inmunomoduladores. Se registrará la necesidad y el momento de la administración de los tratamientos de rescate.

Criterios para interrumpir o modificar las intervenciones asignadas: La duración del tratamiento del estudio será hasta el alta de la UCI para HBPM y HNF y 7 días para metilprednisolona. Los pacientes pueden ser interrumpidos prematuramente del protocolo del estudio a discreción del investigador, en caso de que ocurra algún efecto adverso (incluido un AA o una anomalía de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, justifique la interrupción permanente de la atención dirigida por el protocolo del estudio por parte del sujeto). .

Recolección y manejo de datos Todo paciente que cumpla con los criterios de inclusión será incluido y aleatorizado en los tres grupos. Los datos del estudio se recopilarán a lo largo de todo el período de estudio en un Formulario de informe de caso electrónico (eCRF) dedicado. El comité directivo proporcionará al eCRF las opciones adecuadas para minimizar los errores de ingreso de datos: la hoja de datos incorporará intervalos de valores fijos no modificables (para variables continuas) y un sistema de codificación predefinido (para variables binarias o categóricas). La entrada de datos será realizada y verificada dos veces por un investigador dedicado en cada centro; con el fin de limitar los errores de recopilación, el 10% de todos los registros se volverán a verificar aleatoriamente desde el PI en cada centro participante. La recogida de datos será también controlada por un Monitor Clínico, mediante llamadas telefónicas según lo acordado con los investigadores. El Monitor del estudio será responsable de realizar el seguimiento de acuerdo con las pautas de buenas prácticas clínicas (BPC). Los investigadores acordarán monitorear las llamadas telefónicas para evaluar el progreso del estudio, verificar el cumplimiento del protocolo, verificar la elegibilidad de los pacientes, la precisión y la integridad del eCRF, verificar la correlación entre los datos informados en el eCRF y los registrados en el documentos del hospital (historias clínicas, registros de pacientes, etc.), verificar el correcto reporte de eventos adversos, verificar que las evaluaciones planificadas y la documentación del estudio se almacenen y manejen adecuadamente. Los datos se recopilarán y almacenarán en soportes de hardware en cada centro participante y se enviarán al centro coordinador al final del estudio y se protegerán con contraseña para evitar modificaciones o eliminaciones no intencionales. Cada centro satélite se comunicará e informará mensualmente por correo electrónico con el centro coordinador sobre el número de pacientes reclutados, eventuales datos faltantes o visitas faltantes o cualquier tipo de problema relacionado con la recopilación de datos. Los datos relacionados con el estudio se almacenarán para un eventual análisis posterior o para fines de estudio durante 10 años después de la finalización del estudio. Todos los datos sobre los pacientes incluidos se extrapolarán de la documentación clínica y se registrarán en un eCRF de un investigador debidamente capacitado.

La información demográfica (sexo, edad) y las comorbilidades se registrarán en el momento de la inclusión, la gravedad de la enfermedad crítica (cuantificada por el Simplified Acute Physiology Score II, SAPS II) se calculará con los datos de las primeras 24 h de estancia en la UCI . Durante la duración del estudio, los parámetros clínicos y de laboratorio se evaluarán y registrarán siguiendo el cronograma programado: puntaje SOFA y sus componentes, signos vitales como presión arterial media (PAM), frecuencia cardíaca (FC), frecuencia respiratoria (RR), temperatura sistémica, diuresis, balance de líquidos, datos de pruebas de laboratorio de rutina como hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos, troponina, parámetros de coagulación (INR, PT, aPTT), parámetros de función hepática y renal (AST, ALT, bilirrubina, creatinina), fracción inspirada de oxígeno, resultados del análisis de gases en sangre (BGA), modo de ventilación, necesidad de terapia adyuvante para ARDS (es decir, decúbito prono, óxido nítrico, ECMO), recuento de células sanguíneas, proteína C reactiva (PCR), procalcitonina (PCT), interleucina-6 (IL-6), títulos de inmunoglobulina (IgG, IgM, IgA), aparición de UCI (a partir de las 48 horas del ingreso en UCI) infección sanguínea, respiratoria y urinaria y los microorganismos implicados, reactivación de infecciones virales (títulos CMV-DNA). Otros parámetros registrados incluirán la duración y el modo de soporte ventilatorio en días, la duración y el tipo de terapia antiviral, antibiótica y antifúngica en días, la necesidad de fármacos vasoactivos, el uso de fármacos inmunomoduladores u otro tratamiento complementario para la neumonía por COVID-19. Como banco de sangre para posibles investigaciones bioquímicas adicionales (p. títulos de citoquinas, diferentes biomarcadores), para cada paciente que se incluirá en el estudio, se recolectará una muestra de sangre de aproximadamente 6 ml al inicio, los días 7 y 28 o al alta de la UCI y se almacenará, después de la centrifugación, a -70°C en el laboratorio local de cada sitio.

Métodos para el análisis estadístico Todos los pacientes inscritos en el estudio se incluirán en el conjunto de análisis completo independientemente de su tiempo de tratamiento. La población por intención de tratar se considerará para el análisis primario. Se realizará un análisis estadístico descriptivo para describir cada variable relevante. En general, los datos categóricos se presentarán mediante conteos y porcentajes, mientras que las variables continuas se presentarán mediante el número de pacientes, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Los denominadores para el cálculo de los porcentajes se tomarán como el número de respuestas que no faltan en la población de análisis y el grupo de tratamiento especificados, a menos que se indique lo contrario, y los porcentajes se redondearán a un decimal. Los mínimos y máximos generalmente se reportarán con el mismo nivel de precisión que los datos sin procesar; las medias, medianas y desviaciones estándar se presentarán con un decimal adicional; los errores estándar (si se presentan) se presentarán con 2 decimales más que los datos sin procesar. Se calculará el intervalo de confianza del 97,5 % para el desenlace primario y para los secundarios relevantes. Se listarán todos los datos registrados en el CRF. Se resumirá la distribución de la puntuación SAPSII y SOFA (total y para un solo órgano) al ingreso, la distribución de la relación P/F al inicio y al día 3, los biomarcadores PCR, PCT y la distribución de la relación P/F de IL-6 al inicio y al día 3 . La comparación entre 1. el grupo de LMHW + esteroides y el grupo de HBPM 2. el grupo de UHF + esteroides y el grupo de HBPM con resultados binarios se realizará utilizando riesgos relativos (RR), mientras que para datos continuos, se utilizará la diferencia de medias (DM) . Las comparaciones que involucran datos de tiempo hasta el evento se mostrarán mediante el uso de curvas de supervivencia de Kaplan-Maier y se resumirán por razones de riesgo (HR). Todas las medidas de asociación se presentarán con sus intervalos de confianza. Un resultado se considerará estadísticamente significativo si sus valores p son inferiores a 0,025 (2,5 %). Los análisis se realizarán utilizando el software STATA. Como el tamaño del estudio no se ha dimensionado para evaluar la diferencia entre el grupo de LMHW + esteroides y el grupo de UHF + esteroides, los resultados obtenidos de esta comparación se informarán y se interpretarán con cautela. Los análisis principales no tendrán en cuenta los factores de estratificación.

Monitoreo de datos Se establecerá una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) independiente, que consta de 2 expertos en investigación clínica en cuidados intensivos y 1 bioestadística antes de la inscripción del paciente. El estatuto del DSMB será preparado por el comité directivo y firmado por los miembros del DSMB antes de que comience el juicio. El DSMB tendrá acceso a todos los resultados y hará las consideraciones apropiadas sobre la idoneidad del tamaño de la muestra, la eficiencia y la calidad del sistema de recopilación de datos, la eventual ocurrencia de un evento adverso sospechoso relacionado con el protocolo. El DSMB tiene el derecho de detener el ensayo por razones de seguridad.

Análisis interinos Considerando un enfoque estadístico basado en dos fases, se planifica un análisis interino después de la aleatorización de 90 pacientes (50% del tamaño de la muestra) con el doble objetivo de monitorear la seguridad y verificar la precisión de los supuestos realizados para la estimación del tamaño de la muestra con respecto a la tasa de eventos del punto final primario en relación con el beneficio de supervivencia anticipado. Con el análisis intermedio podremos evaluar si existe una superioridad sustancial de un tratamiento. Los resultados obtenidos serán evaluados por el DSMB y por el comité directivo y, en caso de diferencias significativas en la supervivencia entre los grupos, todos los pacientes serán cambiados al tratamiento más prometedor.

Daños Todos los pacientes, independientemente de la inclusión en el estudio y el grupo de aleatorización, se beneficiarán del mejor estándar de atención siguiendo los principios de Buena Práctica Clínica. Todos los pacientes incluidos serán monitoreados de forma intensiva siguiendo los procedimientos estándar de la medicina de cuidados intensivos y cualquier evento adverso sospechoso relacionado con el protocolo será informado al comité de dirección, a la junta de monitoreo y seguridad de datos, a otros centros participantes y a las autoridades competentes. En Más allá de la sospecha de evento adverso relacionado con el protocolo, la junta de monitoreo y seguridad de datos tendrá acceso a todos los resultados del ensayo y hará las consideraciones apropiadas sobre la idoneidad del tamaño de la muestra, la eficiencia y la calidad del sistema de recopilación de datos y tiene derecho a detener el juicio por razones de seguridad o futilidad.

Ética y difusión El estudio se realizará de acuerdo con el protocolo, la Declaración de Helsinki (1964) y las modificaciones y actualizaciones posteriores (Fortaleza, Brasil, octubre de 2013). Además, es responsabilidad del investigador asegurarse de que el estudio se realice de acuerdo con los requisitos de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios aplicables.

Aprobación de la ética de la investigación Todo el protocolo del estudio, incluido el material informativo para los pacientes y los módulos para el consentimiento informado, ha sido aprobado por el Comité de Ética del Instituto Nacional Italiano de Enfermedades Infecciosas (Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani -IRCCS).

El estudio no se iniciará antes de obtener una opinión favorable de la CE, la Autorización de la Autoridad Competente y cualquier otra autorización requerida por la regulación local. Toda intención de modificar cualquier elemento del protocolo original después de la primera aprobación será notificada oportunamente al Comité de Ética y se aplicará solo después de su autorización por escrito. El investigador/patrocinador será responsable de presentar al Comité de Ética cualquier modificación del protocolo.

Consentimiento y confidencialidad Antes de la inclusión en el estudio, los pacientes conscientes deben ser informados del propósito y de los procedimientos clínicos requeridos por el protocolo. Los investigadores explicarán el propósito, los riesgos y los beneficios asociados con la participación en el estudio. Además, se informará a los pacientes de su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin explicación y sin perder el derecho a la atención médica futura. Si el paciente no podrá comprender o dar su consentimiento (debido a un estado neurológico comprometido), las siguientes opciones de consentimiento son aceptables: (i) Consentimiento a priori de un representante legal (ii) consentimiento demorado de un representante legal; (iii) Retraso en el consentimiento del paciente; (iv) renuncia al consentimiento; (v) consentimiento otorgado por un comité de ética u otra autoridad legal. Las opciones disponibles en los sitios participantes individuales serán determinadas por el comité de ética correspondiente y estarán sujetas a las leyes aplicables. El enfoque para los pacientes que no puedan dar un consentimiento informado antes de la inscripción será considerar si la participación es lo mejor para cada paciente individual y, tan pronto como sea práctico y razonable hacerlo, buscar el consejo de las personas interesadas en el interés del paciente. bienestar (ej. miembro de la familia) para establecer que la participación en el estudio es consistente con los deseos del paciente. Todos los participantes que se recuperen lo suficiente tendrán la oportunidad de dar su consentimiento informado para la participación en el estudio en curso y para el uso de los datos recopilados para el estudio. Todo paciente es libre de abandonar el protocolo del estudio en cualquier estado del estudio y puede solicitar retirar su consentimiento y, en consecuencia, solicitar la eliminación de todos sus datos de la base de datos. Para cumplir con los requisitos legales relacionados con la privacidad y el procesamiento de datos personales sensibles, el Decreto Legislativo 30/06/2003 n. 196 sobre protección de datos personales y el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos, y por la que se deroga la Directiva 95/46/CE (Reglamento General de Protección de Datos), a cada paciente se le entregará una ficha informativa sobre el estudio en el que participa y se le pedirá que firme el consentimiento para el tratamiento de sus datos personales. Los datos de carácter personal y privado, incluidos los datos sensibles, serán tratados de conformidad con la legislación vigente en materia de protección de datos; los pacientes serán identificados con un sistema de codificación y datos registrados de forma anónima. Los datos recopilados serán procesados ​​por el Investigador con el exclusivo propósito de cumplir con los requisitos del presente estudio, y de forma anónima, agregados en la base de datos del estudio con los datos obtenidos de los otros pacientes participantes, únicamente sobre la base de la finalización del estudio y el logro de los objetivos. . Los datos obtenidos no serán divulgados excepto en forma estrictamente anónima y agregada.

El acceso directo a las historias clínicas originales sólo podrá ser solicitado por el DMC encargado del estudio y será accesible por el PI, su delegado para realizar el seguimiento de la realización del ensayo, el CE o por las Autoridades reguladoras, como el personal del Ministerio de Salud italiano y la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA) para verificar que la información ingresada en los documentos del estudio sea correcta y se respeten los métodos que garantizan la privacidad y confidencialidad de los datos. Dichas actividades de verificación se realizarán siempre bajo la supervisión del SC, ejecutadas con profesionalidad y para garantizar la privacidad del sujeto.

Política de difusión El Circ. mín. Salud N° 6 del 02/09/2002 obliga a todo investigador que obtenga algún resultado de interés para la salud pública, a publicar los resultados dentro de los 12 meses siguientes a la finalización del estudio. Todos los pacientes estarán libremente de acuerdo o en desacuerdo en participar en el estudio en la creencia de que los resultados serán útiles para mejorar el conocimiento sobre sus patologías, en beneficio de su salud o la de otros pacientes. Para respetar su voluntad y en el máximo interés de una investigación clínica honesta, los investigadores coinciden en la necesidad de asegurar la amplia publicación y difusión de sus resultados de forma coherente y responsable bajo su responsabilidad. El coordinador del estudio es el propietario oficial de los datos. El comité directivo tiene derecho a presentar métodos y resultados del estudio en simposios y conferencias públicas. Las publicaciones principales del ensayo estarán a nombre de Investigators con crédito completo asignado a todos los investigadores e instituciones colaboradores.