VETC, 신장 세포 암종 및 부신 암종의 예후 및 예측 가치

배경 및 소개

전이는 암 환자의 주요 사망 원인이며 종종 EMT(상피-중간엽 전이)가 기본 메커니즘으로 옹호되지만 일부 제한 사항이 확인되었습니다[1,2]. 간세포 암종(HCC)의 전이: 내피(CD34 면역조직화학에 의해 강조됨)는 종양 전파를 허용하는 종양 세포의 작은 클러스터를 덮습니다[3]. HCC 문헌에서 VETC(종양 클러스터를 캡슐화하는 혈관)라고 명명된 이 혈관신생 과정은 다른 암 유형에서 다른 이름으로 설명되었습니다[4]. 또한 연구자들은 VETC가 간세포 암종의 대규모 다기관 코호트에서 환자의 예후에 부정적인 영향을 미친다는 사실을 확인했습니다[5]. 더욱이, Fang 등은 VETC 양성 HCC에 영향을 받은 환자가 소라페닙 치료로부터 더 많은 혜택을 받는다는 것을 입증했습니다[6]. 흥미롭게도 이러한 유형의 혈관신생은 신세포암종, 부신 크롬친화세포종, 갑상선 여포성 암종 및 폐포연부육종(ASPS)에서도 발견되며 예후와 관련이 있습니다[7-10, 34, 35]. 더욱이 부신의 양성 종양과 악성 종양의 구별은 복잡한 문제이며, 여전히 강력한 재현성이 결여된 확립된 기준입니다[36].

다양한 암 유형에 여러 티로신 키나제 억제제를 사용할 수 있습니다. 그 중 HCC, RCC, ASPS 및 TC는 소위 항혈관신생 티로신 키나제 억제제(aTKI)(예: 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙)로부터 혜택을 받을 수 있습니다[11-14].

연구의 이론적 근거 VETC의 예후적 역할에 대한 일반적인(조직형 독립적) 검증이 누락되었습니다. 또한, 티로신-키나제 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR-TKI)의 억제제는 다양한 암 유형에 대한 효과적인 치료법을 나타내지만 예측 마커는 여전히 필요합니다. 더욱이, 새로운 전신 면역치료제는 혈관신생 억제제의 대안으로서 많은 암 유형에서 승인되고 있습니다. 전이 메커니즘, 종양 미세 환경(TME, 즉 혈관신생 및 면역 침윤) 및 치료 반응을 포함하는 더 넓은 프레임은 현재 충족되지 않은 여러 요구에 답할 수 있습니다. 베이지안 네트워크 및 인과 모델을 사용하여 회고 데이터에서 효과적으로 결론을 도출할 수 있습니다.

연구의 목적 일반적인 목적

1. 이 현상의 영향을 설명하기 위해 RCC 및 AC에서 VETC를 체계적으로 조사합니다.
2. VEGFR-TKI에 대한 보다 유익한 반응을 예측하는 TME, 특히 VETC의 가능한 역할을 탐색하여 치료 선택을 안내하는 새로운 도구를 제공합니다.

연구 디자인 연구는 단일 중심 관찰이며 연구 과정에서 수집된 임상 및 조직학적 데이터에 대해 수행됩니다.

모든 시리즈에 대해 임상 및 역학적 특징이 기록되고 사용 가능한 모든 조직학적 슬라이드가 검토되며 원발성 종양 슬라이드에서 조직학적 특성이 재평가됩니다.

여러 종양 샘플이 존재할 때마다 종양 주변 조직 인터페이스를 가진 샘플을 선택하고 CD34 항체로 염색합니다.

VETC는 최소 2명의 병리학자가 독립적으로 임상 데이터를 보지 않고 평가합니다. VETC는 양성 또는 음성으로 기록될 것이며, VETC는 종양 클러스터 주변의 내피 세포의 연속 라이닝의 CD34 명백한 면역 반응성으로 정의됩니다. VETC는 작은 원형 또는 선형 혈관으로 구성된 일반적인 모세관 패턴의 대안으로 간주됩니다.

통계적 고려사항 프로젝트는 예후에 대한 VETC 영향 평가를 위해 2005년에서 2007년 사이에 우리 기관에서 RCC로 수술을 받은 환자 100명의 데이터와 RCC의 1차 치료로 sunitinib 또는 pazopanib을 투여받은 60명의 환자 데이터를 수집할 계획입니다. 우리 센터에서 VETC 혈관 표현형 환자가 TKI 치료로 더 많은 혜택을 볼 수 있는지 알아보십시오. 또한 조사관은 2000년에서 2018년 사이에 우리 기관에서 AC 수술을 받은 20명의 환자 데이터를 수집할 예정입니다.

베이지안 분석 방향성 비순환 그래프는 사용 가능한 과학적 정보로 구성됩니다. 조정 세트 및 조건부 독립성이 계산됩니다[15-17]. 관련이 있는 경우 사전 예측 시뮬레이션을 배포하여 사전을 정규화하고 과적합을 줄입니다. 연속 변수는 샘플링을 용이하게 하기 위해 표준화됩니다. 모델은 Stan(확률적 프로그래밍 언어) 및 R[18,19]을 사용하여 적합합니다. Stan은 그 자체로 Markov Chain Monte Carlo[20-22]의 한 형태인 Hamiltonian Monte Carlo(HMC) 샘플링의 확장인 No U-Turn 샘플러를 실행합니다. 4000회 반복에 대한 4개의 체인 또는 벌크 유효 샘플 크기가 낮을 때마다 8000회가 생성됩니다. 각 체인의 최종 2000(또는 4000) 반복은 효과적인 Gelman-Rubin R^의 수와 같은 사후 모델링 진단에 의해 표시된 대로 수렴됩니다.[23] 만족스러운 사후 예측 모델 성능은 샘플 평균(추정용) 및 샘플 분위수(호환성 구간(CI)용)를 사용하기 전에 보장됩니다[23,24]. CI는 최고 사후 밀도 간격(HDPI)의 89%로 계산됩니다[23]. 더 많은 데이터 클러스터가 존재할 때마다 조사자는 다양한 효과 다단계(계층적) 모델[25]을 사용합니다. 분기 전이를 제한하기 위해 조사관은 비중심 등가 형식으로 모델을 다시 매개변수화합니다[26]. 예측 정확도는 광범위하게 적용 가능한 정보 기준(WAIC)[27]을 통해 측정됩니다.

피험자 철회 누락된 데이터는 누락 프로세스를 모델링하여 처리됩니다. [28-29]

데이터 수집 및 데이터 관리를 위한 형식 및 절차 각 피험자에게는 일련의 식별 번호가 할당됩니다. 각 피험자 데이터는 증례 보고 양식(CRF)으로 수집됩니다. CRF에는 SIN, 이름, 성별, 생년월일, 1차 수술 날짜, 측면, 크기, 조직형, 관련 등급, 괴사, 림프혈관 침습, R, 병기, TKI 요법 날짜, 질병 진행 날짜, 예후 점수(IMDC)가 포함됩니다. 점수[30], MSKCC 점수[31]), Karnofsky 점수[32], 첫 번째 마지막 줄 데이터(유형, 시작 및 종료 날짜, 최상의 응답, 진행 날짜), 마지막 후속 조치 상태, 마지막 접촉, 사망, VETC. 모든 데이터는 Microsoft Excel 스프레드시트 형식으로 등록됩니다. 데이터는 데이터 관리자에 의해 수집되며 데이터베이스 기반은 암호로 잠깁니다. 특성이 탐색되지 않았거나 항목이 개별 사례에 적용되지 않을 때마다 공백은 "NA"로 채워집니다.

AC의 경우 CRF에는 SIN, 이름, 성별, 생년월일, 일차 수술 날짜, 측면, 크기 및 Weiss Classification mod[33]에 기반한 악성의 예후 기준이 포함됩니다.

윤리적 고려 사항 환자 보호 담당 조사자는 이 연구가 헬싱키 선언(도쿄, 베니스, 홍콩 및 서머셋 웨스트 수정안) 또는 해당 국가의 법률 및 규정에 따라 수행되도록 해야 합니다.

임상시험계획서가 작성되었으며 임상시험계획서(ICH) 지침에 따라 연구를 수행할 것입니다. 계획서와 부속서는 관할 독립 윤리 위원회("IEC")의 검토 및 승인을 받아야 합니다.

피험자 식별 - 개인 데이터 보호 피험자를 식별하는 모든 기록은 기밀로 유지되어야 하며 관련 법률 및/또는 규정에서 허용하는 범위 내에서 공개적으로 제공되어서는 안 됩니다. 데이터 센터에서는 환자의 이름을 묻거나 기록하지 않습니다. 일련의 식별 번호는 연구에 등록된 각 환자에게 자동으로 부여됩니다. 이 번호는 환자를 식별하며 모든 사례 보고서 양식에 포함되어야 합니다. 식별 오류를 방지하기 위해 환자의 이니셜과 생년월일도 증례 보고서 양식에 보고됩니다.

임상 시험과 관련된 모든 환자 정보 또는 문서는 정보 또는 문서와 함께 키가 제공되는지 여부에 관계없이 어디에서나 보관되는 "키"를 통해 허용되는 범위 내에서 민감한 개인 데이터를 포함하는 것으로 간주되어야 합니다. 따라서 해당 데이터 보호("개인정보") 규정의 조항이 적용됩니다. 이러한 규정을 위반하면 행정적 또는 형사적 제재를 받을 수 있습니다.

환자 정보 또는 문서는 "익명"으로 간주될 수 있으며 개인 정보 보호 규정의 적용을 받지 않습니다. 단, 환자를 식별할 수 있는 키가 더 이상 없을 때만 가능합니다.

정보에 입각한 동의 모든 환자에게 연구 목적을 알립니다. 그들은 환자 데이터의 엄격한 기밀 유지에 대해 통지를 받지만 치료 의사가 아닌 승인된 개인이 연구 목적으로 의료 기록을 검토할 수 있음을 알립니다. 참여는 자발적이며 환자는 다음과 같이 할 수 있습니다. 원할 때마다 프로토콜에 대한 추가 참여를 거부합니다. 이것은 환자의 후속 치료를 방해하지 않습니다. 데이터 센터에 등록하기 전에 연구에 포함된 모든 환자에 대해 문서화된 사전 동의를 얻어야 합니다. 이는 국가 및 지역 규정 요구 사항에 따라 수행해야 합니다. 유럽 ​​연합 회원국의 경우 사전 동의 절차는 Good Clinical Practice에 대한 ICH 지침을 준수해야 합니다. 이것은 "서면 동의서는 환자 또는 환자의 법적으로 허용되는 대리인이 서명하고 개인적으로 날짜를 기입해야 함"을 의미합니다.

이해 상충 본 연구와 이해 상충(예: 특허 소유권, 로열티 또는 해당 기관에서 허용하는 최소 금액을 초과하는 금전적 이득)이 있는 연구자 및/또는 연구 직원은 이해 상충의 성격을 완전히 공개해야 합니다. .

데이터 소유권 임상시험관리기준에 관한 ICH 가이드라인에 따르면 연구의 후원자(연구자 또는 연구 코디네이터가 Humanitas와의 고용 또는 협력 계약에 따라 기관의 의무를 수행하는 데 후원자 역할을 해야 하는 기관)가 소유자입니다. 그 결과 데이터. 연구에 참여하는 모든 센터와 조사자는 이러한 상황을 인지하고 기관의 명시적인 사전 동의 없이 정보나 데이터를 유포하지 않도록 요청해야 합니다.