VETC, prognostisk og prædiktiv værdi ved nyrecellekarcinom og binyrekarcinom

Baggrund og introduktion

Metastase er hovedårsagen til død hos kræftpatienter, og ofte fortaleres epitel-til-mesenkymal overgang (EMT) som den grundlæggende mekanisme, selvom nogle begrænsninger er blevet identificeret [1,2] For nylig beskrev Fang og kolleger en EMT-uafhængig proces med metastase i hepatocellulært karcinom (HCC): endotel (fremhævet af CD34-immunhistokemi) dækker en lille klynge af tumorceller, der muliggør tumorudbredelse [3]. Denne angiogeneseproces, kaldet VETC (kar, der indkapsler tumorklynger) i HCC-litteraturen, er blevet beskrevet under forskellige navne i andre cancertyper [4]. Endvidere bekræftede efterforskerne den negative indvirkning af VETC på patienternes prognose på en stor multicenter kohorte af HCC'er [5]. Ydermere viste Fang et al, at patienter ramt af VETC-positiv HCC har større gavn af sorafenib-behandling [6]. Interessant nok blev denne type angiogenese også fundet i nyrecellekarcinom, binyrefæokromocytom, skjoldbruskkirtelfollikulært karcinom og alveolært blød delsarkom (ASPS) og forbundet med prognose [7-10, 34,35]. Desuden er skelnen mellem benigne og ondartede neoplasmer i binyren en kompleks sag, da de etablerede kriterier stadig mangler en stærk reproducerbarhed [36].

Adskillige tyrosinkinasehæmmere er tilgængelige for forskellige cancertyper; blandt dem kan HCC, RCC, ASPS og TC drage fordel af de såkaldte antiangiogene tyrosinkinasehæmmere (aTKI) (såsom sunitinib, sorafenib, pazopanib) [11-14].

Begrundelse for undersøgelsen En generel (histotype-uafhængig) validering af den prognostiske rolle af VETC mangler. Desuden repræsenterer inhibitorer af tyrosinkinase vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer (VEGFR-TKI) en effektiv behandling for forskellige cancertyper, men der er stadig behov for prædiktive markører. Desuden bliver nye systemiske immunterapimidler godkendt i mange cancertyper som alternativ til angiogenese-hæmmere. En bredere ramme, herunder metastatiske mekanismer, tumormikromiljø (TME, dvs. angiogenese og immuninfiltrat) og behandlingsrespons kunne svare til adskillige behov, som i øjeblikket ikke er opfyldt. Bayesianske netværk og kausale modeller kan bruges til effektivt at drage konklusioner fra retrospektive data.

Undersøgelsens mål Overordnede mål

1. Den systematiske undersøgelse af VETC i RCC og AC for at skildre virkningen af ​​dette fænomen.
2. At udforske den mulige rolle af TME og især VETC i at forudsige en mere gavnlig respons på VEGFR-TKI'er, hvilket giver et nyt værktøj til at vejlede det terapeutiske valg.

Studiedesign Undersøgelsen er monocentrisk, observationel, og den vil blive udført på kliniske og histologiske data indsamlet i løbet af studiet.

For alle serier vil kliniske og epidemiologiske træk blive registreret, alle tilgængelige histologiske objektglas vil blive gennemgået, og på de primære tumorglas vil histologiske karakteristika blive revurderet.

Når som helst multiple prøver af tumorer ville være til stede, vil de, der har den tumor-omgivende vævsgrænseflade, blive udvalgt og farvet med CD34-antistof.

VETC vil blive evalueret uafhængigt af mindst to patologer, blindet for kliniske data. VETC vil blive registreret som positiv eller negativ, idet VETC defineres som CD34 entydig immunreaktivitet af en kontinuerlig beklædning af endotelceller omkring tumorklynger. VETC vil blive betragtet som et alternativ til det almindelige kapillærmønster, der består af små cirkulære eller lineære blodkar.

Statistiske overvejelser Projektet planlægger at indsamle data fra 100 patienter, der blev opereret for RCC på vores institution mellem 2005 og 2007 til evaluering af VETC-påvirkning på prognose, og data fra 60 patienter, der fik sunitinib eller pazopanib som førstelinjebehandling for RCC på vores center for at undersøge, om patienter med VETC vaskulær fænotype ville have mere gavn af behandlingen med TKI'er. Desuden vil efterforskerne indsamle data om 20 patienter, der blev opereret for AC på vores institution mellem 2000 og 2018.

Bayesiansk analyse-styrede acykliske grafer vil blive konstrueret med tilgængelig videnskabelig information; tilpasningssæt og betingede uafhængigheder vil blive beregnet [15-17]. Forudgående forudsigende simuleringer, når det er relevant, vil blive implementeret for at regulere det forudgående og reducere overfitting. Kontinuerlige variabler vil blive standardiseret for at lette stikprøveudtagningen. Modeller vil blive tilpasset ved hjælp af Stan (et probabilistisk programmeringssprog) og R [18,19]. Stan kører en No U-Turn sampler, en udvidelse til Hamiltonian Monte Carlo (HMC) sampling, som i sig selv er en form for Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Fire kæder til 4000 iterationer, eller 8000, når den effektive masseprøvestørrelse vil være lav, vil blive genereret. De sidste 2000 (eller 4000) iterationer af hver kæde konvergerer som angivet ved post-modelleringsdiagnostik såsom antallet af effektive Gelman-Rubin R ̂.[23] En tilfredsstillende posterior prædiktiv model ydeevne vil blive sikret før brug af prøvemidler (til estimater) og prøvekvantiler (for kompatibilitetsintervaller (CI)) [23,24]. CI vil blive beregnet som 89 % af det højeste posterior tæthedsinterval (HDPI) [23]. Når som helst flere klynger af data ville være til stede, vil efterforskerne bruge forskellige effekter multilevel (hierarkiske) modeller [25]. For at begrænse divergerende overgange vil efterforskerne reparametrisere modellerne med en ikke-centreret ækvivalent form [26] Prædiktiv nøjagtighed vil blive målt gennem bredt anvendelige informationskriterier (WAIC) [27].

Tilbagetrækning af forsøgspersoner Manglende data vil blive behandlet ved at modellere manglende proces. [28-29]

Formularer og procedurer til indsamling af data og datahåndtering Hvert emne vil blive tildelt et sekventielt identifikationsnummer. For hvert emne vil data blive indsamlet i en case report form (CRF). CRF vil omfatte SIN, navn, køn, fødselsdato, dato for primær operation, side, størrelse, histotype, relevant gradering, nekrose, lymfovaskulær invasion, R, stadium, dato for TKI-behandling, dato for sygdomsprogression, prognostiske score (IMDC) score [30], MSKCC-score [31]), Karnofsky-score [32], første-sidste linje-data (type, datoer for begyndelse og slut, bedste respons, progressionsdato), sidste opfølgningsstatus, sidste kontakt, død, VETC. Alle data vil blive registreret i Microsoft Excel-regnearksformat. Data indsamles af dataadministratoren, og databasebasen vil blive låst med en adgangskode. Mellemrum vil blive udfyldt med "NA", når en egenskab ikke blev undersøgt, eller et element ikke er relevant for det enkelte tilfælde.

For AC vil CRF inkludere SIN, navn, køn, fødselsdato, dato for primær operation, side, størrelse og prognostiske kriterier for malignitet baseret på Weiss Classification mod [33].

Etiske overvejelser Patientbeskyttelse Den ansvarlige investigator vil sikre, at denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med enten Helsinki-erklæringen (tillæg til Tokyo, Venedig, Hong Kong og Somerset West) eller landets love og regler.

Protokollen er skrevet, og undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med den institutionelle (ICH) Guideline for Good Clinical Practice Protokollen og dens bilag var genstand for gennemgang og godkendelse af de(n) kompetente uafhængige etiske komité(er) ("IEC").

Emneidentifikation - Beskyttelse af personlige data Alle optegnelser, der identificerer emnet, skal holdes fortrolige og, i det omfang det er tilladt i henhold til gældende love og/eller regler, skal de ikke gøres offentligt tilgængelige. Patientens navn vil ikke blive bedt om eller registreret i Datacenteret. Et sekventielt identifikationsnummer vil automatisk blive tildelt hver patient, der er registreret i undersøgelsen. Dette nummer identificerer patienten og skal medtages på alle case-rapportformularer. For at undgå identifikationsfejl vil patientinitialer og fødselsdato også blive indberettet på sagsfremstillingsskemaerne.

Enhver patientinformation eller dokumentation vedrørende et klinisk forsøg, i det omfang det tillader det, gennem en "nøgle", der opbevares hvor som helst, uanset om en sådan nøgle er leveret sammen med informationen eller dokumentationen eller ej, skal anses for at indeholde følsomme personoplysninger af patienten, og er derfor underlagt bestemmelserne i gældende regler om databeskyttelse ("privatliv"). Overtrædelse af sådanne regler kan resultere i administrative eller endda strafferetlige sanktioner.

Patientoplysninger eller -dokumentation kan kun betragtes som "anonyme" og som sådan ikke omfattet af reglerne om privatlivets fred, når der ikke længere er nogen nøgle, der tillader identifikation af patienten, længere tilgængelig.

Informeret samtykke Alle patienter vil blive informeret om formålet med undersøgelsen. De vil blive informeret om den strenge fortrolighed af deres patientdata, men at deres lægejournaler kan blive gennemgået til undersøgelsesformål af andre autoriserede personer end deres behandlende læge. Det vil blive understreget, at deltagelsen er frivillig, og at patienten har lov til at nægte yderligere deltagelse i protokollen, når han/hun ønsker det. Dette vil ikke være til skade for patientens efterfølgende pleje. Der skal indhentes dokumenteret informeret samtykke for alle patienter, der indgår i undersøgelsen, før de registreres i Datacenteret. Dette skal gøres i overensstemmelse med de nationale og lokale lovkrav. For EU-medlemslande skal proceduren for informeret samtykke være i overensstemmelse med ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis. Dette indebærer, at "den skriftlige informerede samtykkeformular skal være underskrevet og personligt dateret af patienten eller af patientens juridisk acceptable repræsentant".

Interessekonflikt Enhver efterforsker og/eller forskningsmedarbejder, der har en interessekonflikt med denne undersøgelse (såsom patentejerskab, royalties eller økonomisk gevinst, der er større end det minimum, der er tilladt af deres institution), skal fuldt ud oplyse arten af ​​interessekonflikten .

Dataejerskab Ifølge ICHs retningslinjer for god klinisk praksis er sponsoren af ​​en undersøgelse (institutionen, hvis investigator eller studiekoordinatorer skulle fungere som sponsor i udførelsen af ​​sine institutionelle opgaver i henhold til ansættelses- eller samarbejdsaftalen med Humanitas) ejeren. af de data, der er resultatet heraf. Alle centre og efterforskere, der deltager i undersøgelsen, bør gøres opmærksomme på sådanne forhold og opfordres til ikke at formidle information eller data uden institutionens forudgående udtrykkelige samtykke.