VETC, прогностическое и прогностическое значение при почечно-клеточном раке и раке надпочечников

Предыстория и введение

Метастазирование является основной причиной смерти онкологических больных, и часто эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) выступает в качестве основного механизма, хотя были выявлены некоторые ограничения [1,2]. Недавно Fang и его коллеги описали ЕМТ-независимый процесс метастазы при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК): эндотелий (выделенный иммуногистохимией CD34) покрывает небольшое скопление опухолевых клеток, что способствует диссеминации опухоли [3]. Этот процесс ангиогенеза, названный VETC (сосуды, которые инкапсулируют опухолевые кластеры) в литературе по ГЦР, был описан под разными названиями при других типах рака [4]. Кроме того, исследователи подтвердили негативное влияние VETC на прогноз пациентов с большой многоцентровой когортой ГЦК [5]. Более того, Fang и соавт. продемонстрировали, что пациенты с VETC-положительным ГЦК получают больше пользы от терапии сорафенибом [6]. Интересно, что этот тип ангиогенеза также был обнаружен при почечно-клеточной карциноме, феохромоцитоме надпочечников, фолликулярной карциноме щитовидной железы и альвеолярной мягкой части саркомы (ASPS) и связан с прогнозом [7-10, 34,35]. Более того, разграничение доброкачественных и злокачественных новообразований надпочечников является сложным вопросом, так как установленные критерии все еще не обладают строгой воспроизводимостью [36].

Несколько ингибиторов тирозинкиназы доступны для различных типов рака; среди них HCC, RCC, ASPS и TC могут получить пользу от так называемых антиангиогенных ингибиторов тирозинкиназы (aTKI) (таких как сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) [11-14].

Обоснование исследования Общее (независимое от гистотипа) подтверждение прогностической роли VETC отсутствует. Более того, ингибиторы тирозинкиназных рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-TKI) представляют собой эффективное средство для лечения различных типов рака, но прогностические маркеры все еще необходимы. Более того, новые агенты системной иммунотерапии одобрены для лечения многих типов рака в качестве альтернативы ингибиторам ангиогенеза. Более широкая структура, включающая метастатические механизмы, микроокружение опухоли (ТМО, т. е. ангиогенез и иммунный инфильтрат) и ответ на лечение, может ответить на несколько потребностей, которые в настоящее время не удовлетворены. Байесовские сети и причинно-следственные модели могут использоваться для эффективных выводов из ретроспективных данных.

Задачи исследования Общие задачи

1. Систематическое исследование VETC при ПКР и ОХ, чтобы показать влияние этого явления.
2. Изучить возможную роль TME и, в частности, VETC в прогнозировании более благоприятного ответа на VEGFR-TKI, предоставив новый инструмент для определения терапевтического выбора.

Дизайн исследования Исследование является моноцентровым, наблюдательным и будет проводиться на основе клинических и гистологических данных, собранных в ходе исследования.

Для всех серий будут регистрироваться клинические и эпидемиологические особенности, будут рассмотрены все доступные гистологические препараты, а на препаратах первичной опухоли будут повторно оценены гистологические характеристики.

Всякий раз, когда будет присутствовать несколько образцов опухолей, будут отобраны те, которые имеют границу раздела опухоль-окружающая ткань, и будут окрашены антителом CD34.

VETC будет оцениваться независимо как минимум двумя патологоанатомами, не имеющими доступа к клиническим данным. VETC будет зарегистрирован как положительный или отрицательный, поскольку VETC определяется как недвусмысленная иммунореактивность CD34 непрерывной выстилки эндотелиальных клеток вокруг скоплений опухоли. VETC будет рассматриваться как альтернатива обычному капиллярному паттерну, состоящему из небольших кольцевых или линейных кровеносных сосудов.

Статистические соображения В рамках проекта планируется собрать данные о 100 пациентах, перенесших операцию по поводу ПКР в нашем учреждении в период с 2005 по 2007 г., для оценки влияния VETC на прогноз, а также данные о 60 пациентах, получавших сунитиниб или пазопаниб в качестве терапии первой линии по поводу ПКР. в нашем центре, чтобы выяснить, получат ли пациенты с сосудистым фенотипом VETC больше пользы от лечения ИТК. Кроме того, исследователи соберут данные о 20 пациентах, перенесших операцию по поводу ОХ в нашем учреждении в период с 2000 по 2018 год.

Байесовский анализ Направленные ациклические графы будут построены на основе имеющейся научной информации; будут рассчитываться корректирующие наборы и условные зависимости [15-17]. Предварительное прогностическое моделирование, когда это уместно, будет развернуто, чтобы упорядочить априорное и уменьшить переоснащение. Непрерывные переменные будут стандартизированы для облегчения выборки. Модели будут подбираться с использованием Stan (вероятностный язык программирования) и R [18,19]. Стэн использует пробоотборник No U-Turn, расширение гамильтоновой выборки Монте-Карло (HMC), которая сама по себе является формой Монте-Карло цепи Маркова [20-22]. Будут сгенерированы четыре цепочки для 4000 итераций или 8000, если объем эффективной выборки невелик. Последние 2000 (или 4000) итераций каждой цепи сходятся, как показано диагностикой после моделирования, такой как число эффективных Гельмана-Рубина R ̂. [23] Удовлетворительная производительность апостериорной прогностической модели будет обеспечена до использования выборочных средних (для оценок) и выборочных квантилей (для интервалов совместимости (ДИ)) [23,24]. CI будет рассчитываться как 89% интервала максимальной задней плотности (HDPI) [23]. Всякий раз, когда будет присутствовать больше кластеров данных, исследователи будут использовать многоуровневые (иерархические) модели с различными эффектами [25]. Чтобы ограничить расходящиеся переходы, исследователи перепараметризируют модели с нецентрированной эквивалентной формой [26]. Точность прогнозирования будет измеряться с помощью широко применимых информационных критериев (WAIC) [27].

Изъятие субъектов Отсутствующие данные будут обрабатываться путем моделирования процесса отсутствия. [28-29]

Формы и процедуры сбора данных и управления данными Каждому субъекту будет присвоен порядковый идентификационный номер. Для каждого субъекта данные будут собираться в форму отчета о болезни (CRF). CRF будет включать SIN, имя, пол, дату рождения, дату первичной операции, сторону, размер, гистотип, соответствующую классификацию, некроз, лимфоваскулярную инвазию, R, стадию, дату терапии ИТК, дату прогрессирования заболевания, прогностические баллы (IMDC). шкала [30], шкала MSKCC [31]), шкала Карновски [32], данные первой-последней строки (тип, даты начала и окончания, лучший ответ, дата прогрессирования), статус последнего наблюдения, последний контакт, смерть, ВЕТЦ. Все данные будут зарегистрированы в формате электронной таблицы Microsoft Excel. Данные собираются менеджером данных, а база данных будет заблокирована паролем. Пробелы будут заполнены «NA», когда характеристика не была изучена или элемент не применим к отдельному случаю.

Для AC CRF будет включать SIN, имя, пол, дату рождения, дату первичной операции, сторону, размер и прогностические критерии злокачественности на основе модификации классификации Weiss [33].

Этические соображения Защита пациентов Ответственный исследователь обеспечит проведение данного исследования в соответствии либо с Хельсинкской декларацией (поправки Токио, Венеции, Гонконга и Сомерсет-Уэста), либо с законами и правилами страны.

Протокол был составлен, и исследование будет проводиться в соответствии с институциональным (ICH) Руководством по надлежащей клинической практике. Протокол и приложения к нему подлежат рассмотрению и утверждению компетентным независимым(и) комитетом(ами) по этике («НЭК»).

Идентификация субъекта — защита персональных данных Все записи, идентифицирующие субъекта, должны храниться в тайне и, насколько это разрешено применимыми законами и/или нормативными актами, не должны быть общедоступными. Имя пациента не запрашивается и не регистрируется в Центре обработки данных. Последовательный идентификационный номер будет автоматически присвоен каждому пациенту, зарегистрированному в исследовании. Этот номер идентифицирует пациента и должен быть указан во всех формах истории болезни. Во избежание ошибок идентификации инициалы и дата рождения пациента также будут указаны в формах истории болезни.

Любая и вся информация о пациенте или документация, относящаяся к клиническому испытанию, в той степени, в которой это позволяет, с помощью «ключа», хранящегося где-либо, независимо от того, предоставляется ли такой ключ вместе с информацией или документацией или нет, должна рассматриваться как содержащая конфиденциальные личные данные. пациента, и поэтому на него распространяются положения применимых правил защиты данных («конфиденциальности»). Нарушение таких правил может привести к административным или даже уголовным санкциям.

Информация о пациенте или документация могут считаться «анонимными» и, как таковые, не подпадающими под действие правил конфиденциальности, только в том случае, если какой-либо ключ, позволяющий идентифицировать пациента, больше не доступен.

Информированное согласие Все пациенты будут проинформированы о целях исследования. Они будут проинформированы о строгой конфиденциальности данных своих пациентов, но их медицинские записи могут быть просмотрены в целях исследования уполномоченными лицами, не являющимися их лечащим врачом. Будет подчеркнуто, что участие является добровольным и что пациенту разрешено отказаться от дальнейшего участия в протоколе, когда захочет. Это не повлияет на последующее лечение пациента. Документированное информированное согласие должно быть получено для всех пациентов, включенных в исследование, до их регистрации в Центре обработки данных. Это должно быть сделано в соответствии с национальными и местными нормативными требованиями. Для государств-членов Европейского Союза процедура информированного согласия должна соответствовать рекомендациям ICH по надлежащей клинической практике. Это означает, что «письменная форма информированного согласия должна быть подписана и датирована лично пациентом или законным представителем пациента».

Конфликт интересов Любой исследователь и/или научный сотрудник, у которого есть конфликт интересов в связи с данным исследованием (например, право собственности на патент, лицензионные платежи или финансовая выгода, превышающая минимум, допустимый их учреждением), должен полностью раскрыть характер конфликта интересов. .

Владение данными В соответствии с Руководством ICH по надлежащей клинической практике спонсор исследования (Учреждение, если исследователь или координаторы исследования выступают в качестве спонсора при выполнении своих институциональных обязанностей в соответствии с соглашением о найме или сотрудничестве с Humanitas) является владельцем полученных в результате данных. Все центры и исследователи, участвующие в исследовании, должны быть проинформированы об этом обстоятельстве и приглашены не распространять информацию или данные без предварительного явного согласия Учреждения.