VETC, wartość prognostyczna i predykcyjna w raku nerkowokomórkowym i raku nadnerczy

Tło i wprowadzenie

Przerzuty są główną przyczyną śmierci pacjentów z rakiem i często zaleca się przejście z nabłonka do mezenchymy (EMT) jako podstawowy mechanizm, chociaż zidentyfikowano pewne ograniczenia [1,2]. Ostatnio Fang i współpracownicy opisali niezależny od EMT proces przerzuty w raku wątrobowokomórkowym (HCC): śródbłonek (podkreślony przez immunohistochemię CD34) obejmuje małe skupisko komórek nowotworowych umożliwiające rozsiew nowotworu [3]. Ten proces angiogenezy, nazwany w literaturze dotyczącej HCC VETC (ang. Ponadto badacze potwierdzili negatywny wpływ VETC na rokowanie pacjentów w dużej wieloośrodkowej kohorcie HCC [5]. Ponadto Fang i wsp. wykazali, że pacjenci z HCC z dodatnim wynikiem VETC odnoszą większe korzyści z leczenia sorafenibem [6]. Co ciekawe, ten typ angiogenezy stwierdzono również w raku nerkowokomórkowym, guzie chromochłonnym nadnerczy, raku pęcherzykowym tarczycy i mięsaku części miękkich pęcherzyków płucnych (ASPS) i wiązał się z rokowaniem [7-10, 34,35]. Ponadto rozróżnienie między łagodnymi i złośliwymi nowotworami nadnerczy jest kwestią złożoną, ponieważ ustalone kryteria wciąż nie mają silnej powtarzalności [36].

Dostępnych jest kilka inhibitorów kinazy tyrozynowej dla różnych typów raka; wśród nich HCC, RCC, ASPS i TC mogą odnosić korzyści z tzw. antyangiogennych inhibitorów kinazy tyrozynowej (aTKI) (takich jak sunitynib, sorafenib, pazopanib) [11-14].

Uzasadnienie badania Brakuje ogólnej (niezależnej od histotypu) walidacji prognostycznej roli VETC. Co więcej, inhibitory receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń kinazy tyrozynowej (VEGFR-TKI) stanowią skuteczne leczenie różnych typów raka, ale nadal potrzebne są markery predykcyjne. Ponadto w wielu typach nowotworów zatwierdza się nowe środki do immunoterapii ogólnoustrojowej jako alternatywę dla inhibitorów angiogenezy. Szersza rama obejmująca mechanizmy przerzutowe, mikrośrodowisko guza (TME, tj. Sieci bayesowskie i modele przyczynowe mogą być wykorzystane do skutecznego wyciągania wniosków z danych retrospektywnych.

Cele opracowania Cele ogólne

1. Systematyczne badanie VETC w RCC i AC w ​​celu zobrazowania wpływu tego zjawiska.
2. Zbadanie możliwej roli TME, aw szczególności VETC, w przewidywaniu bardziej korzystnej odpowiedzi na VEGFR-TKI, dostarczając nowego narzędzia do kierowania wyborem terapeutycznym.

Projekt badania Badanie jest monocentryczne, obserwacyjne i zostanie przeprowadzone na danych klinicznych i histologicznych zebranych w trakcie badania.

Dla wszystkich serii zostaną zarejestrowane cechy kliniczne i epidemiologiczne, wszystkie dostępne preparaty histologiczne zostaną poddane przeglądowi, a w przypadku preparatów guza pierwotnego ponownie oceniona zostanie charakterystyka histologiczna.

Ilekroć będzie obecnych wiele próbek guzów, zostaną wybrane i wybarwione przeciwciałem CD34 te, które mają powierzchnię przylegania tkanki otaczającej guz.

VETC zostanie ocenione niezależnie przez co najmniej dwóch patologów, którzy nie znają danych klinicznych. VETC będzie rejestrowane jako dodatnie lub ujemne, przy czym VETC jest definiowane jako jednoznaczna immunoreaktywność CD34 ciągłej wyściółki komórek śródbłonka wokół skupisk guzów. VETC będzie uważane za alternatywę dla wspólnego wzoru kapilarnego, składającego się z małych okrągłych lub liniowych naczyń krwionośnych.

Względy statystyczne Projekt przewiduje zebranie danych od 100 pacjentów, którzy przeszli operację raka nerki nerki w naszej placówce w latach 2005-2007 w celu oceny wpływu VETC na rokowanie oraz danych 60 pacjentów, którzy otrzymali sunitynib lub pazopanib jako leczenie pierwszego rzutu raka nerki w naszym ośrodku, aby zbadać, czy pacjenci z fenotypem naczyniowym VETC odniosą większe korzyści z leczenia TKI. Ponadto badacze zbiorą dane 20 pacjentów, którzy przeszli operację AC w ​​naszej placówce w latach 2000-2018.

Na podstawie dostępnych informacji naukowych zostaną skonstruowane grafy acykliczne kierowane analizą bayesowską; zostaną obliczone zbiory dostosowań i zależności warunkowe [15-17]. W stosownych przypadkach zostaną wdrożone wcześniejsze symulacje predykcyjne w celu uregulowania wcześniejszego i zmniejszenia nadmiernego dopasowania. Zmienne ciągłe zostaną znormalizowane, aby ułatwić pobieranie próbek. Modele będą dopasowane przy użyciu Stana (probabilistycznego języka programowania) i R [18,19]. Stan uruchamia sampler No U-Turn, będący rozszerzeniem próbkowania Hamiltonian Monte Carlo (HMC), które samo w sobie jest formą Markowa Chain Monte Carlo [20-22]. Zostaną wygenerowane cztery łańcuchy dla 4000 iteracji lub 8000, gdy efektywny rozmiar próby masowej będzie niski. Końcowe 2000 (lub 4000) iteracji każdego łańcucha jest zbieżne, na co wskazuje diagnostyka po modelowaniu, taka jak liczba efektywnych R Gelmana-Rubina. Zadowalająca a posteriori wydajność modelu predykcyjnego zostanie zapewniona przed użyciem średnich z próby (do oszacowań) i kwantyli z próby (do przedziałów zgodności (CI)) [23,24]. CI zostanie obliczone jako 89% najwyższego tylnego przedziału gęstości (HDPI) [23]. Ilekroć będzie obecnych więcej klastrów danych, badacze użyją wielopoziomowych (hierarchicznych) modeli o różnych efektach [25]. Aby ograniczyć rozbieżne przejścia, badacze ponownie sparametryzują modele z niecentrowaną równoważną formą [26]. Dokładność predykcyjna zostanie zmierzona za pomocą powszechnie stosowanych kryteriów informacyjnych (WAIC) [27].

Wycofanie podmiotów Brakujące dane będą traktowane modelując proces braku. [28-29]

Formularze i procedury gromadzenia i zarządzania danymi Każdemu podmiotowi zostanie nadany kolejny numer identyfikacyjny. Dla każdego podmiotu dane zostaną zebrane w formie opisu przypadku (CRF). CRF będzie zawierać SIN, imię i nazwisko, płeć, datę urodzenia, datę pierwotnej operacji, bok, rozmiar, histotyp, odpowiednią ocenę, martwicę, inwazję naczyń limfatycznych, R, stadium, datę terapii TKI, datę progresji choroby, wyniki prognostyczne (IMDC punktacja [30], punktacja MSKCC [31]), punktacja Karnofsky'ego [32], dane pierwszej-ostatniej linii (rodzaj, daty rozpoczęcia i zakończenia, najlepsza odpowiedź, data progresji), stan ostatniej obserwacji, ostatni kontakt, zgon, VETC. Wszystkie dane zostaną zarejestrowane w formacie arkusza kalkulacyjnego Microsoft Excel. Dane zbierane są przez administratora danych, a baza danych jest blokowana hasłem. Miejsca zostaną wypełnione „NA”, ilekroć cecha nie została zbadana lub element nie ma zastosowania w indywidualnym przypadku.

W przypadku AC CRF będzie zawierać SIN, imię i nazwisko, płeć, datę urodzenia, datę pierwotnej operacji, bok, rozmiar i kryteria prognostyczne dla nowotworu złośliwego na podstawie modu Klasyfikacji Weissa [33].

Względy etyczne Ochrona pacjentów Odpowiedzialny badacz dopilnuje, aby to badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską (poprawki z Tokio, Wenecji, Hongkongu i Somerset West) lub przepisami prawa i regulacjami danego kraju.

Protokół został sporządzony, a badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi instytucji (ICH) dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej. Protokół i jego załączniki zostały poddane przeglądowi i zatwierdzeniu przez kompetentne Niezależne komisje etyczne („IEC”).

Identyfikacja podmiotu — ochrona danych osobowych Wszystkie zapisy identyfikujące podmiot muszą być traktowane jako poufne i, w zakresie dozwolonym przez obowiązujące przepisy prawa i/lub regulacje, nie mogą być udostępniane publicznie. Nazwisko pacjenta nie będzie wymagane ani rejestrowane w Data Center. Kolejny numer identyfikacyjny zostanie automatycznie nadany każdemu pacjentowi zarejestrowanemu w badaniu. Numer ten będzie identyfikował pacjenta i musi być uwzględniony we wszystkich formularzach opisów przypadków. W celu uniknięcia błędów w identyfikacji, na formularzach opisów przypadków umieszcza się również inicjały pacjentów i datę urodzenia.

Wszelkie informacje lub dokumentację pacjenta dotyczące badania klinicznego, o ile na to pozwala, za pomocą „klucza” przechowywanego w dowolnym miejscu, niezależnie od tego, czy klucz ten jest dostarczany wraz z informacją lub dokumentacją, czy też nie, należy uznać za zawierające wrażliwe dane osobowe pacjenta, w związku z czym podlega postanowieniom obowiązujących przepisów o ochronie danych („prywatność”). Złamanie tych przepisów może skutkować sankcjami administracyjnymi, a nawet karnymi.

Informacje lub dokumentację pacjenta można uznać za „anonimowe” i jako takie niepodlegające przepisom dotyczącym prywatności tylko wtedy, gdy nie jest już dostępny żaden klucz umożliwiający identyfikację pacjenta.

Świadoma zgoda Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani o celach badania. Zostaną oni poinformowani o ścisłej poufności danych ich pacjentów, ale o tym, że ich dokumentacja medyczna może być przeglądana w celach badawczych przez upoważnione osoby inne niż lekarz prowadzący. Zostanie podkreślone, że udział jest dobrowolny, a pacjent ma prawo do odmówić dalszego udziału w protokole, kiedy tylko zechce. Nie wpłynie to negatywnie na późniejszą opiekę nad pacjentem. Udokumentowaną świadomą zgodę należy uzyskać w przypadku wszystkich pacjentów włączonych do badania przed zarejestrowaniem ich w Centrum danych. Należy to zrobić zgodnie z krajowymi i lokalnymi wymogami prawnymi. W przypadku krajów członkowskich Unii Europejskiej procedura świadomej zgody musi być zgodna z wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej. Oznacza to, że „pisemny formularz świadomej zgody powinien być podpisany i opatrzony datą własnoręcznie przez pacjenta lub przez jego prawnie akceptowanego przedstawiciela”.

Konflikt interesów Każdy badacz i/lub członek personelu badawczego, który ma konflikt interesów w związku z tym badaniem (taki jak własność patentu, tantiemy lub zysk finansowy większy niż minimum dozwolone przez jego instytucję) musi w pełni ujawnić charakter konfliktu interesów .

Własność danych Zgodnie z Wytycznymi ICH dotyczącymi Dobrej Praktyki Klinicznej sponsor badania (Instytucja, jeśli badacz lub koordynatorzy badania występują jako sponsor w ramach wykonywania swoich obowiązków instytucjonalnych wynikających z umowy o pracę lub współpracy z Humanitas) jest właścicielem wynikających z nich danych. Wszystkie ośrodki i badacze biorący udział w badaniu powinni zostać poinformowani o takiej okoliczności i zaproszeni do nierozpowszechniania informacji lub danych bez uprzedniej wyraźnej zgody Instytucji.