VETC, Valor Pronóstico y Predictivo en Carcinoma de Células Renales y Carcinoma Suprarrenal

Antecedentes e introducción

La metástasis es la principal causa de muerte en pacientes con cáncer y, a menudo, se recomienda la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) como el mecanismo básico, aunque se han identificado algunas limitaciones [1,2] Recientemente, Fang y sus colegas describieron un proceso independiente de EMT de metástasis en carcinoma hepatocelular (CHC): el endotelio (resaltado por inmunohistoquímica CD34) cubre un pequeño grupo de células tumorales que permiten la diseminación tumoral [3]. Este proceso de angiogénesis, denominado VETC (vasos que encapsulan grupos tumorales) en la literatura sobre CHC, se ha descrito con diferentes nombres en otros tipos de cáncer [4]. Además, los investigadores confirmaron el impacto negativo de VETC en el pronóstico de los pacientes en una gran cohorte multicéntrica de HCC [5]. Además, Fang et al demostraron que los pacientes afectados por CHC VETC-positivo se benefician más de la terapia con sorafenib [6]. Curiosamente, este tipo de angiogénesis también se encontró en el carcinoma de células renales, el feocromocitoma de la glándula suprarrenal, el carcinoma folicular de tiroides y el sarcoma alveolar de partes blandas (ASPS) y se asoció con el pronóstico [7-10, 34,35]. Además, la distinción entre neoplasias benignas y malignas de la glándula suprarrenal es un asunto complejo, ya que los criterios establecidos todavía carecen de una fuerte reproducibilidad [36].

Varios inhibidores de la tirosina quinasa están disponibles para diferentes tipos de cáncer; entre ellos, HCC, RCC, ASPS y TC pueden beneficiarse de los llamados inhibidores de la tirosina quinasa antiangiogénicos (aTKI) (como sunitinib, sorafenib, pazopanib) [11-14].

Justificación del estudio Falta una validación general (independiente del histotipo) del papel pronóstico de VETC. Además, los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular tirosina-quinasa (VEGFR-TKI) representan un tratamiento eficaz para diferentes tipos de cáncer, pero aún se necesitan marcadores predictivos. Además, se están aprobando nuevos agentes de inmunoterapia sistémica en muchos tipos de cáncer, como alternativa a los inhibidores de la angiogénesis. Un marco más amplio que incluya los mecanismos metastásicos, el microambiente tumoral (TME, es decir, la angiogénesis y el infiltrado inmunitario) y la respuesta al tratamiento podría responder a varias necesidades actualmente no satisfechas. Las redes bayesianas y los modelos causales se pueden emplear para sacar conclusiones de manera efectiva a partir de datos retrospectivos.

Objetivos del estudio Objetivos generales

1. La investigación sistemática de VETC en RCC y AC para representar el impacto de este fenómeno.
2. Explorar el posible papel de TME y, en particular, de VETC en la predicción de una respuesta más beneficiosa a los VEGFR-TKI, proporcionando una nueva herramienta para guiar la elección terapéutica.

Diseño del estudio El estudio es monocéntrico, observacional y se realizará sobre datos clínicos e histológicos recopilados en el curso del estudio.

Para todas las series, se registrarán las características clínicas y epidemiológicas, se revisarán todas las láminas histológicas disponibles y, en las láminas del tumor primario, se reevaluarán las características histológicas.

Siempre que estén presentes múltiples muestras de tumores, se seleccionarán y teñirán con anticuerpo CD34 aquellas que tengan la interfase tumor-tejido circundante.

VETC será evaluado de forma independiente por, al menos, dos patólogos, ciegos a los datos clínicos. VETC se registrará como positivo o negativo, siendo VETC definido como inmunorreactividad inequívoca de CD34 de un revestimiento continuo de células endoteliales alrededor de grupos tumorales. El VETC se considerará una alternativa al patrón capilar común, que consiste en pequeños vasos sanguíneos circulares o lineales.

Consideraciones estadísticas El proyecto prevé recopilar datos de 100 pacientes que se sometieron a cirugía por CCR en nuestra institución entre 2005 y 2007 para evaluar el impacto de VETC en el pronóstico, y datos de 60 pacientes que recibieron sunitinib o pazopanib como tratamiento de primera línea para CCR en nuestro centro para explorar si los pacientes con fenotipo vascular VETC se beneficiarían más del tratamiento con TKI. Además, los investigadores recogerán datos de 20 pacientes intervenidos de CA en nuestra Institución entre 2000 y 2018.

Análisis bayesiano Se construirán gráficos acíclicos dirigidos con la información científica disponible; se calcularán conjuntos de ajuste e independencias condicionales [15-17]. Se implementarán simulaciones predictivas previas, cuando sea relevante, para regularizar el anterior y reducir el sobreajuste. Las variables continuas se estandarizarán para facilitar el muestreo. Los modelos se ajustarán utilizando Stan (un lenguaje de programación probabilístico) y R [18,19]. Stan ejecuta un muestreador No U-Turn, una extensión del muestreo hamiltoniano Monte Carlo (HMC), que es en sí mismo una forma de Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Se generarán cuatro cadenas para 4000 iteraciones u 8000 siempre que el tamaño de muestra efectivo a granel sea bajo. Las 2000 (o 4000) iteraciones finales de cada cadena convergen como lo indican los diagnósticos posteriores al modelado, como el número de Gelman-Rubin R efectivo.[23] Se garantizará un desempeño posterior satisfactorio del modelo predictivo antes de usar medias de muestra (para estimaciones) y cuantiles de muestra (para intervalos de compatibilidad (IC)) [23,24]. El IC se calculará como el 89% del intervalo de densidad posterior más alto (HDPI) [23]. Siempre que haya más grupos de datos presentes, los investigadores utilizarán modelos multinivel (jerárquicos) de efectos variables [25]. Para limitar las transiciones divergentes, los investigadores repararán los modelos con una forma equivalente no centrada [26] La precisión predictiva se medirá a través de criterios de información ampliamente aplicables (WAIC) [27].

Retiro de sujetos Los datos faltantes serán tratados modelando el proceso de faltantes. [28-29]

Formularios y procedimientos de recogida y tratamiento de datos A cada sujeto se le asignará un número de identificación correlativo. Para cada sujeto, los datos se recopilarán en un formulario de informe de caso (CRF). CRF incluirá SIN, nombre, sexo, fecha de nacimiento, fecha de cirugía primaria, lado, tamaño, histotipo, grado relevante, necrosis, invasión linfovascular, R, estadio, fecha de terapia con TKI, fecha de progresión de la enfermedad, puntuaciones pronósticas (IMDC puntuación [30], puntuación MSKCC [31]), puntuación de Karnofsky [32], datos de la penúltima línea (tipo, fechas de inicio y finalización, mejor respuesta, fecha de progresión), estado del último seguimiento, último contacto, muerte, VETC. Todos los datos serán registrados en formato de hoja de cálculo de Microsoft Excel. Los datos son recopilados por el administrador de datos y la base de datos se bloqueará con una contraseña. Los espacios se llenarán con "NA" siempre que una característica no haya sido explorada o un ítem no sea aplicable al caso individual.

Para AC, CRF incluirá SIN, nombre, sexo, fecha de nacimiento, fecha de cirugía primaria, lado, tamaño y criterios pronósticos de malignidad basados ​​en la clasificación de Weiss mod [33].

Consideraciones éticas Protección del paciente El investigador responsable se asegurará de que este estudio se realice de acuerdo con la Declaración de Helsinki (enmiendas de Tokio, Venecia, Hong Kong y Somerset West) o las leyes y reglamentos del país.

El protocolo se ha escrito y el estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Guía institucional (ICH) de Buenas Prácticas Clínicas. El protocolo y sus anexos estuvieron sujetos a revisión y aprobación por parte de los Comités Independientes de Ética ("IEC") competentes.

Identificación del sujeto - Protección de datos personales Todos los registros que identifiquen al sujeto deben mantenerse confidenciales y, en la medida permitida por las leyes y/o reglamentos aplicables, no deben ponerse a disposición del público. El nombre del paciente no será solicitado ni registrado en el Centro de Datos. Se atribuirá automáticamente un número de identificación secuencial a cada paciente registrado en el estudio. Este número identificará al paciente y debe incluirse en todos los formularios de informes de casos. Para evitar errores de identificación, las iniciales del paciente y la fecha de nacimiento también se informarán en los formularios de informe de casos.

Toda la información o documentación del paciente relacionada con un ensayo clínico, en la medida en que lo permita, a través de una "clave" guardada en cualquier lugar, independientemente de si dicha clave se proporciona junto con la información o la documentación o no, debe considerarse que contiene datos personales confidenciales. del paciente, por lo que está sujeto a lo dispuesto en la normativa aplicable en materia de protección de datos ("privacidad"). El incumplimiento de dichas normas puede dar lugar a sanciones administrativas o incluso penales.

La información o documentación del paciente puede ser considerada "anónima", y como tal no sujeta a las normas de privacidad, sólo cuando ya no se disponga de ninguna clave que permita la identificación del paciente.

Consentimiento informado Todos los pacientes serán informados de los objetivos del estudio. Se les informará sobre la estricta confidencialidad de los datos de sus pacientes, pero que sus registros médicos podrán ser revisados ​​para fines de estudio por personas autorizadas distintas a su médico tratante. Se enfatizará que la participación es voluntaria y que el paciente puede negarse a seguir participando en el protocolo cuando quiera. Esto no perjudicará la atención posterior del paciente. Se debe obtener el consentimiento informado documentado para todos los pacientes incluidos en el estudio antes de que se registren en el Centro de datos. Esto debe hacerse de acuerdo con los requisitos reglamentarios nacionales y locales. Para los estados miembros de la Unión Europea, el procedimiento de consentimiento informado debe cumplir con las directrices de la ICH sobre buenas prácticas clínicas. Esto implica que "el formulario de consentimiento informado por escrito debe ser firmado y fechado personalmente por el paciente o por el representante legalmente aceptable del paciente".

Conflicto de intereses Cualquier investigador y/o miembro del personal de investigación que tenga un conflicto de intereses con este estudio (como propiedad de patentes, regalías o ganancias financieras superiores al mínimo permitido por su institución) debe revelar completamente la naturaleza del conflicto de intereses. .

Propiedad de los datos De acuerdo con las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas de la ICH, el patrocinador de un estudio (la Institución, en caso de que el investigador o los coordinadores del estudio actúen como patrocinadores en el desempeño de sus funciones institucionales en virtud del contrato de empleo o colaboración con Humanitas) es el propietario. de los datos resultantes de la misma. Todos los centros e investigadores que participen en el estudio deben ser informados de tal circunstancia e invitados a no difundir información o datos sin el consentimiento previo y expreso de la Institución.