VETC、腎細胞癌および副腎癌における予後および予測値

背景と紹介

転移はがん患者の主な死因であり、多くの場合、上皮間葉転換 (EMT) が基本的なメカニズムとして提唱されていますが、いくつかの制限が確認されています [1,2] 最近、Fang と同僚は、EMT に依存しない転移のプロセスについて説明しました。肝細胞癌 (HCC) における転移: 内皮 (CD34 免疫組織化学によって強調表示) は、腫瘍播種を可能にする腫瘍細胞の小さなクラスターをカバーします [3]。 この血管新生のプロセスは、HCC の文献では VETC (腫瘍クラスターをカプセル化する血管) と名付けられていますが、他の種類のがんでは異なる名前で説明されています [4]。 さらに、研究者らは、HCC の大規模な多施設コホートにおける患者の予後に対する VETC の悪影響を確認しました [5]。 さらに、Fang らは、VETC 陽性 HCC に罹患した患者は、ソラフェニブ療法からより多くの恩恵を受けることを実証しました [6]。 興味深いことに、このタイプの血管新生は、腎細胞癌、副腎褐色細胞腫、甲状腺濾胞癌、および肺胞軟部肉腫 (ASPS) にも見られ、予後と関連しています [7-10、34、35]。 さらに、副腎の良性新生物と悪性新生物の区別は複雑な問題であり、確立された基準は依然として強い再現性に欠けている [36]。

いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は、さまざまな種類のがんに利用できます。その中でも、HCC、RCC、ASPS、および TC は、いわゆる抗血管新生チロシンキナーゼ阻害剤 (aTKI) (スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブなど) の恩恵を受ける可能性があります [11-14]。

研究の理論的根拠 VETC の予後的役割の一般的な (組織型に依存しない) 検証が欠落しています。 さらに、チロシンキナーゼ血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR-TKI) の阻害剤は、さまざまな種類のがんに対する効果的な治療法ですが、予測マーカーが依然として必要です。 さらに、血管新生阻害剤の代替として、新しい全身免疫療法剤が多くの種類の癌で承認されています。 転移メカニズム、腫瘍微小環境（TME、すなわち血管新生と免疫浸潤）、および治療反応を含むより広い枠組みは、現在満たされていないいくつかのニーズに答えることができます。 ベイジアン ネットワークと因果モデルを使用して、レトロスペクティブ データから効果的に結論を導き出すことができます。

研究の目的 一般的な目的

1. この現象の影響を描写するための RCC および AC における VETC の体系的な調査。
2. VEGFR-TKIに対するより有益な反応を予測する上でのTME、特にVETCの可能な役割を調査し、治療法の選択を導く新しいツールを提供します。

研究デザイン 研究は一中心的で観察的であり、研究の過程で収集された臨床および組織学的データに基づいて実施されます。

すべてのシリーズについて、臨床的および疫学的特徴が記録され、利用可能なすべての組織学的スライドがレビューされ、原発腫瘍スライドで組織学的特徴が再評価されます。

腫瘍の複数のサンプルが存在する場合はいつでも、腫瘍周囲の組織界面を有するものが選択され、CD34抗体で染色されます。

VETC は、少なくとも 2 人の病理学者によって個別に評価され、臨床データは知らされていません。 VETC は陽性または陰性として記録され、VETC は腫瘍クラスター周囲の内皮細胞の連続的な内層の CD34 の明確な免疫反応性として定義されます。 VETC は、小さな円形または線形の血管で構成される一般的な毛細血管パターンの代替と見なされます。

統計的考察 このプロジェクトでは、VETC の予後への影響を評価するために、2005 年から 2007 年の間に当施設で RCC の手術を受けた 100 人の患者のデータと、RCC の第一選択治療としてスニチニブまたはパゾパニブを投与された 60 人の患者のデータを収集する予定です。私たちのセンターでは、VETC 血管表現型の患者が TKI による治療からより多くの利益を得られるかどうかを調査します。 さらに、研究者は、2000 年から 2018 年の間に当施設で AC の手術を受けた 20 人の患者のデータを収集します。

ベイジアン分析有向非巡回グラフは、利用可能な科学情報を使用して構築されます。調整セットと条件付き独立性が計算されます [15-17]。 関連する場合、以前の予測シミュレーションが展開され、事前を正規化し、オーバーフィッティングを削減します。 連続変数は、サンプリングを容易にするために標準化されます。 モデルは、Stan (確率的プログラミング言語) と R [18,19] を使用して適合されます。 Stan は、マルコフ連鎖モンテカルロ [20-22] の一種であるハミルトニアン モンテカルロ (HMC) サンプリングの拡張である No U-Turn サンプラーを実行します [20-22]。 4000 回の反復に対して 4 つのチェーンが生成されます。バルク有効サンプル サイズが小さい場合は常に 8000 回が生成されます。 各チェーンの最終的な 2000 回 (または 4000 回) の反復は、有効な Gelman-Rubin R ^ の数などのモデリング後の診断によって示されるように収束します。[23] サンプル平均 (推定用) とサンプル分位数 (互換性区間 (CI) 用) を使用する前に、十分な事後予測モデルのパフォーマンスが保証されます [23,24]。 CI は、最高事後密度間隔 (HDPI) の 89% として計算されます [23]。 より多くのデータのクラスターが存在する場合はいつでも、研究者はさまざまな効果のマルチレベル (階層) モデルを使用します [25]。 発散遷移を制限するために、研究者はモデルを中心化されていない同等の形式で再パラメータ化します [26] 予測精度は、広く適用可能な情報基準 (WAIC) [27] を通じて測定されます。

被験者の撤回 欠損データは、欠損プロセスをモデル化して処理されます。 [28-29]

データ収集とデータ管理のためのフォームと手順 各被験者には、連続した識別番号が割り当てられます。 各被験者のデータは、症例報告フォーム (CRF) に収集されます。 CRFには、SIN、名前、性別、生年月日、一次手術日、側面、サイズ、組織型、関連するグレーディング、壊死、リンパ管浸潤、R、病期、TKI療法の日付、疾患の進行日、予後スコア（IMDCスコア [30]、MSKCC スコア [31])、Karnofsky スコア [32]、最初から最後までの行データ (タイプ、開始日と終了日、最良の反応、進行日)、最後の追跡状況、最後の接触、死亡、 VETC。 すべてのデータは Microsoft Excel スプレッドシート形式で登録されます。 データはデータ マネージャーによって収集され、データベース ベースはパスワードでロックされます。 特性が調査されていないか、アイテムが個々のケースに適用されない場合は常に、スペースは「NA」で埋められます。

AC の場合、CRF には、SIN、名前、性別、生年月日、一次手術の日付、側面、サイズ、および Weiss Classification mod [33] に基づく悪性腫瘍の予後基準が含まれます。

倫理的考慮事項 患者の保護 責任ある研究者は、この研究がヘルシンキ宣言 (東京、ベニス、香港、およびサマセット ウエストの修正条項) または国の法律および規制のいずれかに同意して実施されることを保証します。

治験実施計画書は作成されており、治験実施計画書とその附属書は、有能な独立倫理委員会（「IEC」）による審査と承認の対象となった。

被験者の特定 - 個人データの保護 被験者を特定するすべての記録は機密扱いとし、適用される法律および/または規制で許可されている範囲で公開してはなりません。 データ センターでは、患者の名前を尋ねたり、記録したりすることはありません。 研究に登録された各患者には、連続した識別番号が自動的に割り当てられます。 この番号は患者を識別し、すべての症例報告書に記載する必要があります。 識別エラーを避けるために、患者のイニシャルと生年月日も症例報告フォームに報告されます。

臨床試験に関連するすべての患者情報または文書は、許可される範囲で、情報または文書とともにそのようなキーが提供されるかどうかに関係なく、どこかに保管されている「キー」を介して、機密性の高い個人データを含むと見なされなければなりません。したがって、適用されるデータ保護 (「プライバシー」) 規制の規定の対象となります。 このような規制に違反すると、行政または刑事制裁を受ける可能性があります。

患者の情報または文書は「匿名」と見なされる場合があり、プライバシー規制の対象とならないのは、患者の識別を可能にするキーがまったく利用できなくなった場合のみです。

インフォームドコンセント すべての患者に研究の目的を通知する。 彼らは、患者データの厳重な機密保持について通知されますが、彼らの医療記録は、担当医師以外の権限を与えられた個人によって研究目的でレビューされる可能性があることが通知されます.参加は任意であり、患者は彼/彼女が望むときはいつでも、プロトコルへのさらなる参加を拒否します。 これにより、患者のその後のケアが損なわれることはありません。 データセンターに登録する前に、研究に含まれるすべての患者について文書化されたインフォームドコンセントを取得する必要があります。 これは、国および地域の規制要件に従って行う必要があります。 欧州連合加盟国の場合、インフォームド コンセントの手順は、適正臨床実践に関する ICH ガイドラインに準拠する必要があります。 これは、「書面によるインフォームド コンセント フォームには、患者または法的に認められた患者の代理人が署名し、個人的に日付を記入する必要がある」ことを意味します。

利益相反 この研究と利益相反がある研究者および/または研究スタッフ メンバー (特許所有権、使用料、所属機関が許容する最低額を超える金銭的利益など) は、利益相反の性質を完全に開示する必要があります。 .

データの所有権 ICH Guidelines on Good Clinical Practice によると、治験依頼者 (治験責任医師または治験コーディネーターが、ヒューマニタスとの雇用契約または協力契約の下で、治験責任医師または治験コーディネーターが治験依頼者としての役割を果たしている場合) が所有者です。そこから得られたデータの。 研究に参加するすべてのセンターと研究者は、そのような状況を認識し、機関の事前の明示的な同意なしに情報やデータを流布しないように勧められるべきです.