VETC、肾细胞癌和肾上腺癌的预后和预测价值

背景与介绍

转移是癌症患者死亡的主要原因，并且通常提倡上皮间质转化 (EMT) 作为基本机制，尽管已经确定了一些局限性 [1,2] 最近 Fang 和同事描述了一个与 EMT 无关的过程肝细胞癌 (HCC) 中的转移：内皮（通过 CD34 免疫组织化学突出显示）覆盖小的肿瘤细胞簇，允许肿瘤扩散 [3]。 这种血管生成过程在 HCC 文献中称为 VETC（封装肿瘤簇的血管），在其他癌症类型中以不同的名称进行了描述 [4]。 此外，研究人员在大型多中心 HCC 队列中证实了 VETC 对患者预后的负面影响 [5]。 此外，Fang 等人证明，受 VETC 阳性 HCC 影响的患者从索拉非尼治疗中获益更多 [6]。 有趣的是，这种类型的血管生成也见于肾细胞癌、肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状腺滤泡癌和肺泡软部肉瘤 (ASPS)，并且与预后相关 [7-10, 34,35]。 此外，肾上腺良性和恶性肿瘤之间的区别是一个复杂的问题，既定的标准仍然缺乏很强的可重复性[36]。

几种酪氨酸激酶抑制剂可用于不同的癌症类型；其中，HCC、RCC、ASPS 和 TC 可能受益于所谓的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 (aTKI)（如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼）[11-14]。

研究的基本原理 缺少对 VETC 预后作用的一般（独立于组织型）验证。 此外，酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体 (VEGFR-TKI) 抑制剂代表了针对不同癌症类型的有效治疗方法，但仍需要预测标记物。 此外，新型全身免疫治疗药物作为血管生成抑制剂的替代品正在许多癌症类型中获得批准。 包括转移机制、肿瘤微环境（TME，即血管生成和免疫浸润）和治疗反应在内的更广泛的框架可以满足目前未满足的几个需求。 贝叶斯网络和因果模型可以用来有效地从回顾性数据中得出结论。

研究目标 一般目标

1. 对 RCC 和 AC 中的 VETC 进行系统调查，以描述这种现象的影响。
2. 探索 TME，特别是 VETC 在预测对 VEGFR-TKIs 更有益的反应中的可能作用，提供指导治疗选择的新工具。

研究设计 该研究是单中心的、观察性的，将根据研究过程中收集的临床和组织学数据进行研究。

对于所有系列，将记录临床和流行病学特征，审查所有可用的组织学载玻片，并在原发性肿瘤载玻片上重新评估组织学特征。

每当存在多个肿瘤样本时，将选择那些具有肿瘤周围组织界面的样本并用 CD34 抗体染色。

VETC 将由至少两名对临床数据不知情的病理学家进行独立评估。 VETC 将被记录为阳性或阴性，VETC 定义为肿瘤簇周围内皮细胞连续衬里的 CD34 明确免疫反应性。 VETC 将被视为常见毛细血管模式的替代品，由小的圆形或线性血管组成。

统计考虑 本项目计划收集 2005 年至 2007 年间在我院接受手术的 100 名 RCC 患者的数据，以评估 VETC 对预后的影响，以及接受舒尼替尼或帕唑帕尼作为 RCC 一线治疗的 60 名患者的数据在我们中心探索具有 VETC 血管表型的患者是否会从 TKI 治疗中获益更多。 此外，研究人员将收集 2000 年至 2018 年间在我们机构接受 AC 手术的 20 名患者的数据。

将利用可用的科学信息构建贝叶斯分析有向无环图；将计算调整集和条件独立性 [15-17]。 相关的先验预测模拟将被部署以规范先验并减少过度拟合。 连续变量将被标准化以方便抽样。 模型将使用 Stan（一种概率编程语言）和 R [18,19] 进行拟合。 Stan 运行一个 No U-Turn 采样器，它是 Hamiltonian Monte Carlo (HMC) 采样的扩展，它本身就是 Markov Chain Monte Carlo [20-22] 的一种形式。 将生成用于 4000 次迭代的四个链，或者当批量有效样本量较低时生成 8000 个。 每个链的最后 2000（或 4000）次迭代收敛，如建模后诊断所指示，例如有效 Gelman-Rubin R ̂ 的数量。 [23] 在使用样本均值（用于估计）和样本分位数（用于相容性区间 (CI)）之前，将确保令人满意的后验预测模型性能 [23,24]。 CI 将计算为最高后密度区间 (HDPI) 的 89% [23]。 每当出现更多数据集群时，研究人员将使用不同效果的多级（分层）模型 [25]。 为了限制不同的转换，研究人员将使用非中心等效形式重新参数化模型 [26] 预测准确性将通过广泛适用的信息标准 (WAIC) [27] 进行测量。

受试者的退出 缺失数据将被处理为缺失过程的模型。 [28-29]

用于收集数据和数据管理的表格和程序 将向每个受试者分配一个连续的标识号。 对于每个受试者，数据将收集在病例报告表 (CRF) 中。 CRF 将包括 SIN、姓名、性别、出生日期、初次手术日期、侧、大小、组织型、相关分级、坏死、淋巴血管浸润、R、分期、TKI 治疗日期、疾病进展日期、预后评分（IMDC评分 [30]、MSKCC 评分 [31]）、Karnofsky 评分 [32]、倒数第一行数据（类型、开始和结束日期、最佳反应、进展日期）、最后一次随访状态、最后一次联系、死亡、职业教育培训中心。 所有数据将以 Microsoft Excel 电子表格格式注册。 数据由数据管理员收集，数据库将使用密码锁定。 每当未探索特征或项目不适用于个别情况时，空格将用“NA”填充。

对于 AC，CRF 将包括 SIN、姓名、性别、出生日期、初次手术日期、侧面、大小和基于 Weiss 分类模型 [33] 的恶性肿瘤预后标准。

伦理考虑 患者保护 负责的研究者将确保本研究的实施符合赫尔辛基宣言（东京、威尼斯、香港和西萨默塞特修正案）或国家的法律法规。

方案已写好，研究将根据机构 (ICH) 良好临床实践指南进行。方案及其附件须经主管独立伦理委员会 (“IEC”) 审查和批准。

主体识别 - 个人数据保护 所有识别主体的记录都必须保密，并且在适用法律和/或法规允许的范围内，不得公开。 数据中心不会要求或记录患者的姓名。 一个连续的识别号将自动分配给在研究中注册的每个患者。 该编号将用于识别患者，并且必须包含在所有病例报告表中。 为避免识别错误，患者姓名首字母和出生日期也将在病例报告表上报告。

与临床试验有关的任何和所有患者信息或文件，在允许的范围内，通过保存在任何地方的“密钥”，无论该密钥是否与信息或文件一起提供，都必须被视为包含敏感的个人数据患者的信息，因此受适用的数据保护（“隐私”）法规的约束。 违反此类规定可能导致行政甚至刑事制裁。

患者信息或文件可能被认为是“匿名的”，因此不受隐私法规的约束，只有当不再有任何密钥允许识别患者时。

知情同意 所有患者都将被告知研究的目的。 他们将被告知他们的患者数据将严格保密，但他们的医疗记录可能会由其主治医师以外的授权人员出于研究目的进行审查。将强调参与是自愿的，并且允许患者随时拒绝进一步参与协议。 这不会影响患者的后续护理。 在数据中心注册之前，必须为研究中包含的所有患者获得书面知情同意书。 这必须按照国家和地方法规要求进行。 对于欧盟成员国，知情同意程序必须符合 ICH 临床试验质量管理规范指南。 这意味着“书面知情同意书应由患者或患者的合法代表签署并亲自注明日期”。

利益冲突任何与本研究有利益冲突的调查员和/或研究人员（例如专利所有权、版税或经济收益大于其机构允许的最低限度）必须充分披露利益冲突的性质.

数据所有权 根据 ICH 临床试验质量管理规范指南，研究的发起人（机构，研究者或研究协调员应作为发起人，根据与 Humanitas 的雇佣或合作协议履行她/他的机构职责）由此产生的数据。 参与研究的所有中心和调查人员都应了解此类情况，并请他们在未经机构事先明确同意的情况下不要传播信息或数据。