VETC, prognostisk og prediktiv verdi ved nyrecellekarsinom og binyrekarsinom

Bakgrunn og introduksjon

Metastase er hovedårsaken til død hos kreftpasienter, og ofte blir epitel-til-mesenkymal overgang (EMT) forfektet som den grunnleggende mekanismen, selv om noen begrensninger er identifisert [1,2] Nylig beskrev Fang og kolleger en EMT-uavhengig prosess med metastase i hepatocellulært karsinom (HCC): endotel (fremhevet av CD34-immunhistokjemi) dekker en liten klynge av tumorceller som tillater tumorspredning [3]. Denne prosessen med angiogenese, kalt VETC (kar som innkapsler tumorklynger) i HCC-litteraturen, har blitt beskrevet under forskjellige navn i andre krefttyper [4]. Videre bekreftet etterforskerne den negative effekten av VETC på pasientenes prognose på en stor multisenterkohort av HCCer [5]. Dessuten viste Fang et al at pasienter påvirket av VETC-positiv HCC drar mer nytte av sorafenibbehandling [6]. Interessant nok ble denne typen angiogenese også funnet i nyrecellekarsinom, binyre-feokromocytom, follikulært karsinom i skjoldbruskkjertelen og alveolært mykt delsarkom (ASPS) og assosiert med prognose [7-10, 34,35]. Dessuten er skillet mellom benigne og ondartede neoplasmer i binyrene en kompleks sak, da de etablerte kriteriene fortsatt mangler en sterk reproduserbarhet [36].

Flere tyrosinkinasehemmere er tilgjengelige for ulike krefttyper; blant dem kan HCC, RCC, ASPS og TC ha nytte av de såkalte antiangiogene tyrosinkinasehemmerne (aTKI) (som sunitinib, sorafenib, pazopanib) [11-14].

Begrunnelse for studien En generell (histotype-uavhengig) validering av den prognostiske rollen til VETC mangler. Dessuten representerer hemmere av tyrosin-kinase vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer (VEGFR-TKI), en effektiv behandling for ulike krefttyper, men prediktive markører er fortsatt nødvendig. Dessuten blir nye systemiske immunterapimidler godkjent i mange krefttyper, som alternativ til angiogenesehemmere. En bredere ramme inkludert metastatiske mekanismer, tumormikromiljø (TME, dvs. angiogenese og immuninfiltrat) og behandlingsrespons kan svare på flere behov som for tiden ikke er dekket. Bayesianske nettverk og årsaksmodeller kan brukes for å effektivt trekke konklusjoner fra retrospektive data.

Mål for studiet Generelle mål

1. Den systematiske undersøkelsen av VETC i RCC og AC for å skildre virkningen av dette fenomenet.
2. Å utforske den mulige rollen til TME og spesielt VETC i å forutsi en mer fordelaktig respons på VEGFR-TKI-er, og gi et nytt verktøy for å veilede det terapeutiske valget.

Studiedesign Studien er monosentrisk, observasjonell, og den vil bli utført på kliniske og histologiske data samlet inn i løpet av studiet.

For alle serier vil kliniske og epidemiologiske trekk bli registrert, alle tilgjengelige histologiske objektglass vil bli gjennomgått, og på de primære svulstglassene vil histologiske egenskaper bli revurdert.

Når flere prøver av svulster vil være tilstede, vil de som har tumor-omgivende vevsgrensesnitt bli valgt og farget med CD34-antistoff.

VETC vil bli evaluert uavhengig av minst to patologer, blindet for kliniske data. VETC vil bli registrert som positiv eller negativ, og er VETC definert som CD34 entydig immunreaktivitet av en kontinuerlig foring av endotelceller rundt tumorklynger. VETC vil bli vurdert som alternativ til det vanlige kapillærmønsteret, bestående av små sirkulære eller lineære blodårer.

Statistiske betraktninger Prosjektet planlegger å samle inn data fra 100 pasienter som ble operert for RCC ved vår institusjon mellom 2005 og 2007 for evaluering av VETC-effekt på prognose, og data fra 60 pasienter som fikk sunitinib eller pazopanib som førstelinjebehandling for RCC ved vårt senter for å undersøke om pasienter med VETC vaskulær fenotype ville ha større utbytte av behandlingen med TKI. Videre vil etterforskerne samle inn data fra 20 pasienter som gjennomgikk kirurgi for AC ved vår institusjon mellom 2000 og 2018.

Bayesiansk analyse rettet asykliske grafer vil bli konstruert med tilgjengelig vitenskapelig informasjon; Justeringssett og betingede uavhengigheter vil bli beregnet [15-17]. Forutgående prediktive simuleringer, når det er relevant, vil bli utplassert for å regularisere tidligere og redusere overtilpasning. Kontinuerlige variabler vil bli standardisert for å lette prøvetakingen. Modeller vil tilpasses ved å bruke Stan (et sannsynlig programmeringsspråk) og R [18,19]. Stan driver en No U-Turn sampler, en utvidelse av Hamiltonian Monte Carlo (HMC) sampling, som i seg selv er en form for Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Fire kjeder for 4000 iterasjoner, eller 8000 når den effektive bulkprøvestørrelsen vil være lav, vil bli generert. De siste 2000 (eller 4000) iterasjonene av hver kjede konvergerer som indikert av post-modelleringsdiagnostikk som antall effektive Gelman-Rubin R ̂.[23] En tilfredsstillende bakre prediktiv modellytelse vil bli sikret før bruk av prøvemidler (for estimater) og prøvekvantiler (for kompatibilitetsintervaller (CI)) [23,24]. KI vil bli beregnet som 89 % av det høyeste bakre tetthetsintervallet (HDPI) [23]. Når flere klynger av data vil være tilstede, vil etterforskerne bruke flernivåmodeller (hierarkiske) med varierende effekter [25]. For å begrense divergerende overganger, vil etterforskerne reparametrisere modellene med en ikke-sentrert ekvivalent form [26] Prediktiv nøyaktighet vil bli målt gjennom vidt anvendbare informasjonskriterier (WAIC) [27].

Tilbaketrekking av forsøkspersoner Manglende data vil bli behandlet ved å modellere savnetprosessen. [28-29]

Skjemaer og prosedyrer for innsamling av data og databehandling Hvert emne vil bli tildelt et sekvensielt identifikasjonsnummer. For hvert emne vil data bli samlet inn i et case report form (CRF). CRF vil inkludere SIN, navn, kjønn, fødselsdato, dato for primær kirurgi, side, størrelse, histotype, relevant gradering, nekrose, lymfovaskulær invasjon, R, stadium, dato for TKI-behandling, dato for sykdomsprogresjon, prognostisk score (IMDC) score [30], MSKCC-score [31]), Karnofsky-score [32], første-siste linjedata (type, dato for begynnelse og slutt, beste respons, progresjonsdato), siste oppfølgingsstatus, siste kontakt, død, VETC. Alle data vil bli registrert i Microsoft Excel-regnearkformat. Data samles inn av databehandleren og databasebasen vil bli låst med et passord. Mellomrom vil bli fylt med "NA" når en egenskap ikke ble utforsket eller et element ikke er aktuelt for det enkelte tilfellet.

For AC vil CRF inkludere SIN, navn, kjønn, fødselsdato, dato for primær kirurgi, side, størrelse og prognostiske kriterier for malignitet basert på Weiss Classification mod [33].

Etiske betraktninger Pasientbeskyttelse Den ansvarlige etterforskeren vil sørge for at denne studien vil bli utført i samsvar med enten Helsinki-erklæringen (endringer i Tokyo, Venezia, Hong Kong og Somerset West) eller landets lover og regler.

Protokollen er skrevet, og studien vil bli utført i henhold til den institusjonelle (ICH) Guideline for Good Clinical Practice.

Emneidentifikasjon - Beskyttelse av personopplysninger Alle poster som identifiserer emnet må holdes konfidensielle og, i den grad det er tillatt av gjeldende lover og/eller forskrifter, ikke gjøres offentlig tilgjengelig. Navnet på pasienten vil ikke bli spurt om eller registrert ved Datasenteret. Et sekvensielt identifikasjonsnummer vil automatisk bli tilskrevet hver pasient som er registrert i studien. Dette nummeret vil identifisere pasienten og må inkluderes på alle saksrapportskjemaer. For å unngå identifikasjonsfeil vil pasientinitialer og fødselsdato også rapporteres på saksmeldingsskjemaene.

Enhver og all pasientinformasjon eller dokumentasjon knyttet til en klinisk utprøving, i den grad det tillater det, gjennom en "nøkkel" som oppbevares hvor som helst, uavhengig av om en slik nøkkel leveres sammen med informasjonen eller dokumentasjonen eller ikke, må anses å inneholde sensitive personopplysninger av pasienten, og er derfor underlagt bestemmelsene i gjeldende databeskyttelsesbestemmelser ("personvern"). Brudd på slike regler kan føre til administrative eller til og med strafferettslige sanksjoner.

Pasientinformasjon eller dokumentasjon kan betraktes som "anonym", og som sådan ikke underlagt personvernbestemmelser, bare når ingen nøkkel overhodet som tillater identifikasjon av pasienten lenger er tilgjengelig.

Informert samtykke Alle pasienter vil bli informert om formålet med studien. De vil bli informert om den strenge konfidensialiteten til pasientopplysningene deres, men at deres medisinske journaler kan gjennomgås for studieformål av andre autoriserte personer enn deres behandlende lege. Det vil bli understreket at deltakelsen er frivillig og at pasienten har lov til å nekte videre deltakelse i protokollen når han/hun ønsker det. Dette vil ikke påvirke pasientens videre behandling. Det må innhentes dokumentert informert samtykke for alle pasienter som inngår i studien før de registreres ved Datasenteret. Dette må gjøres i samsvar med nasjonale og lokale forskriftskrav. For EU-medlemsstater må prosedyren for informert samtykke være i samsvar med ICHs retningslinjer for god klinisk praksis. Dette innebærer at "det skriftlige informerte samtykkeskjemaet skal være signert og personlig datert av pasienten eller av pasientens juridisk akseptable representant".

Interessekonflikt Enhver etterforsker og/eller forskningsmedarbeider som har en interessekonflikt med denne studien (som patenteierskap, royalties eller økonomisk gevinst som er større enn minimumskravet som er tillatt av institusjonen deres) må fullstendig avsløre arten av interessekonflikten .

Dataeierskap I henhold til ICHs retningslinjer for god klinisk praksis er sponsoren av en studie (institusjonen, dersom etterforskeren eller studiekoordinatorene opptrer som sponsor i utførelsen av hennes/hans institusjonelle oppgaver i henhold til arbeids- eller samarbeidsavtalen med Humanitas) eieren av dataene som er et resultat av dette. Alle sentre og etterforskere som deltar i studien bør gjøres oppmerksomme på slike forhold og inviteres til ikke å spre informasjon eller data uten institusjonens uttrykkelige forhåndssamtykke.