VETC, prognostická a prediktivní hodnota u renálního buněčného karcinomu a adrenálního karcinomu

Pozadí a úvod

Metastázy jsou hlavní příčinou úmrtí u pacientů s rakovinou a často se za základní mechanismus obhajuje přechod z epitelu na mezenchym (EMT), i když byla identifikována určitá omezení [1,2] Nedávno Fang a kolegové popsali proces nezávislý na EMT. metastázy u hepatocelulárního karcinomu (HCC): endotel (zvýrazněný imunohistochemií CD34) pokrývá malý shluk nádorových buněk umožňující diseminaci nádoru [3]. Tento proces angiogeneze, nazvaný VETC (vessels that encapsulate tumor clusters) v literatuře HCC, byl popsán pod různými názvy u jiných typů rakoviny [4]. Kromě toho vyšetřovatelé potvrdili negativní dopad VETC na prognózu pacientů u velké multicentrické kohorty HCC [5]. Kromě toho Fang et al prokázali, že pacienti postižení VETC-pozitivním HCC mají větší prospěch z léčby sorafenibem [6]. Je zajímavé, že tento typ angiogeneze byl také nalezen u karcinomu ledviny, feochromocytomu nadledvin, folikulárního karcinomu štítné žlázy a alveolárního sarkomu měkkých částí (ASPS) a byl spojen s prognózou [7–10, 34,35]. Rozlišení mezi benigními a maligními novotvary nadledvin je navíc složitá záležitost, protože se jedná o zavedená kritéria, která stále postrádají silnou reprodukovatelnost [36].

Pro různé typy rakoviny je dostupných několik inhibitorů tyrosinkinázy; mezi nimi HCC, RCC, ASPS a TC mohou mít prospěch z takzvaných antiangiogenních inhibitorů tyrozinkinázy (aTKI) (jako je sunitinib, sorafenib, pazopanib) [11–14].

Odůvodnění studie Obecná (nezávislá na histotypu) validace prognostické role VETC chybí. Navíc inhibitory tyrosin-kinázových receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-TKI) představují účinnou léčbu různých typů rakoviny, ale stále jsou potřeba prediktivní markery. Kromě toho jsou nová činidla pro systémovou imunoterapii schvalována u mnoha typů rakoviny jako alternativa k inhibitorům angiogeneze. Širší rámec zahrnující metastatické mechanismy, nádorové mikroprostředí (TME, tj. angiogeneze a imunitní infiltrát) a odpověď na léčbu by mohl odpovědět na několik potřeb, které v současnosti nejsou splněny. Bayesovské sítě a kauzální modely mohou být použity k efektivnímu vyvozování závěrů z retrospektivních dat.

Cíle studia Obecné cíle

1. Systematické zkoumání VTC v RCC a AC za účelem zobrazení dopadu tohoto jevu.
2. Prozkoumat možnou roli TME a zejména VETC při predikci příznivější odpovědi na VEGFR-TKI, což poskytuje nový nástroj pro vedení terapeutického výběru.

Návrh studie Studie je monocentrická, observační a bude prováděna na klinických a histologických datech shromážděných v průběhu studie.

U všech sérií budou zaznamenány klinické a epidemiologické rysy, budou přezkoumány všechny dostupné histologické preparáty a na preparátech primárního tumoru budou znovu posouzeny histologické charakteristiky.

Kdykoli by bylo přítomno více vzorků nádorů, vyberou se ty, které mají rozhraní tkáně obklopující nádor, a obarví se protilátkou CD34.

VETC bude nezávisle hodnoceno nejméně dvěma patology, zaslepenými klinickými údaji. VETC bude zaznamenáno jako pozitivní nebo negativní, přičemž VETC bude definováno jako CD34 jednoznačná imunoreaktivita kontinuální výstelky endoteliálních buněk kolem nádorových shluků. VETC bude považováno za alternativu k běžnému kapilárnímu vzoru, který se skládá z malých kruhových nebo lineárních krevních cév.

Statistické úvahy Projekt plánuje shromáždit data od 100 pacientů, kteří podstoupili operaci RCC na našem pracovišti v letech 2005 až 2007 za účelem vyhodnocení dopadu VETC na prognózu, a údaje od 60 pacientů, kteří dostávali sunitinib nebo pazopanib jako léčbu první volby RCC. v našem centru, abychom prozkoumali, zda by pacienti s vaskulárním fenotypem VETC měli větší prospěch z léčby pomocí TKI. Kromě toho budou vyšetřovatelé shromažďovat údaje o 20 pacientech, kteří podstoupili operaci AC v našem ústavu v letech 2000 až 2018.

Bayesovská analýza Řízené acyklické grafy budou konstruovány s dostupnými vědeckými informacemi; budou vypočítány sady úprav a podmíněné nezávislosti [15-17]. Předchozí prediktivní simulace, pokud to bude relevantní, budou nasazeny za účelem regularizace předchozího a snížení nadměrného vybavení. Spojité proměnné budou standardizovány pro usnadnění vzorkování. Modely budou přizpůsobeny pomocí Stan (pravděpodobnostní programovací jazyk) a R [18,19]. Stan provozuje sampler No U-Turn, rozšíření k Hamiltonian Monte Carlo (HMC) samplingu, což je samo o sobě forma Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Budou vygenerovány čtyři řetězce pro 4000 iterací nebo 8000, kdykoli bude objemová efektivní velikost vzorku nízká. Posledních 2000 (nebo 4000) iterací každého řetězce konverguje, jak je indikováno postmodelovací diagnostikou, jako je počet efektivních Gelman-Rubin R ̂.[23] Před použitím vzorových průměrů (pro odhady) a vzorkových kvantilů (pro intervaly kompatibility (CI)) bude zajištěna uspokojivá výkonnost posteriorního prediktivního modelu [23,24]. CI se vypočítá jako 89 % nejvyššího intervalu posteriorní hustoty (HDPI) [23]. Kdykoli by bylo přítomno více shluků dat, výzkumníci použijí víceúrovňové (hierarchické) modely různých efektů [25]. Aby se omezily divergentní přechody, vyšetřovatelé přeparametrizují modely s necentrovanou ekvivalentní formou [26] Prediktivní přesnost bude měřena prostřednictvím široce použitelných informačních kritérií (WAIC) [27].

Stažení subjektů Chybějící údaje budou zpracovány modelováním procesu chybějících. [28-29]

Formuláře a postupy pro sběr dat a správu dat Každému subjektu bude přiděleno pořadové identifikační číslo. Pro každý subjekt budou data shromážděna ve formě případové zprávy (CRF). CRF bude obsahovat SIN, jméno, pohlaví, datum narození, datum primární operace, stranu , velikost, histotyp, relevantní grading, nekrózu, lymfovaskulární invazi , R , stadium, datum terapie TKI, datum progrese onemocnění, prognostické skóre (IMDC skóre [30], skóre MSKCC [31]), Karnofského skóre [32], data první poslední linie (typ, data začátku a konce, nejlepší odpověď, datum progrese), stav poslední kontroly, poslední kontakt, úmrtí, VETC. Všechna data budou registrována ve formátu tabulky Microsoft Excel. Data shromažďuje správce dat a databáze bude uzamčena heslem. Mezery budou vyplněny „NA“ vždy, když charakteristika nebyla prozkoumána nebo položka není použitelná pro jednotlivý případ.

U AC bude CRF zahrnovat SIN, jméno, pohlaví, datum narození, datum primární operace, stranu, velikost a prognostická kritéria pro malignitu na základě modu Weissovy klasifikace [33].

Etická hlediska Ochrana pacienta Odpovědný zkoušející zajistí, že tato studie bude provedena v souladu buď s Helsinskou deklarací (dodatky z Tokia, Benátek, Hong Kongu a Somerset West) nebo se zákony a předpisy dané země.

Protokol byl sepsán a studie bude provedena v souladu s institucionálním (ICH) pokynem pro správnou klinickou praxi. Protokol a jeho přílohy byly podrobeny kontrole a schválení kompetentními nezávislými etickými komisemi ("IEC").

Identifikace subjektu – ochrana osobních údajů Veškeré záznamy identifikující subjekt musí být důvěrné a v rozsahu povoleném příslušnými zákony a/nebo předpisy nesmí být veřejně dostupné. Jméno pacienta nebude požadováno ani zaznamenáno v datovém centru. Každému pacientovi registrovanému ve studii bude automaticky přiděleno sekvenční identifikační číslo. Toto číslo identifikuje pacienta a musí být uvedeno na všech formulářích kazuistiky. Aby se předešlo chybám při identifikaci, budou na formulářích kazuistiky uvedeny také iniciály pacienta a datum narození.

Veškeré informace nebo dokumentace pacienta týkající se klinického hodnocení, v povoleném rozsahu, prostřednictvím „klíče“ uchovávaného kdekoli, bez ohledu na to, zda je takový klíč poskytnut spolu s informacemi nebo dokumentací či nikoli, musí být považovány za obsahující citlivé osobní údaje. pacienta, a proto se na něj vztahují ustanovení platných předpisů o ochraně osobních údajů („soukromí“). Porušení těchto předpisů může mít za následek správní nebo dokonce trestní sankce.

Informace nebo dokumentace pacienta mohou být považovány za „anonymní“ a jako takové nepodléhají předpisům o ochraně soukromí, pouze pokud již není k dispozici žádný klíč umožňující identifikaci pacienta.

Informovaný souhlas Všichni pacienti budou informováni o cílech studie. Budou informováni o přísné důvěrnosti údajů o jejich pacientech, ale že jejich zdravotní záznamy mohou být pro účely studie nahlíženy oprávněnými osobami jinými než jejich ošetřujícím lékařem. Bude zdůrazněno, že účast je dobrovolná a že pacient může odmítnout další účast v protokolu, kdykoli bude chtít. Tím není dotčena následná péče o pacienta. U všech pacientů zařazených do studie je nutné získat zdokumentovaný informovaný souhlas před jejich registrací v datovém centru. To musí být provedeno v souladu s národními a místními regulačními požadavky. Pro členské státy Evropské unie musí postup informovaného souhlasu odpovídat pokynům ICH pro správnou klinickou praxi. To znamená, že „formulář písemného informovaného souhlasu by měl být podepsán a opatřen osobním datem pacientem nebo jeho právně přijatelným zástupcem“.

Konflikt zájmů Každý vyšetřovatel a/nebo člen výzkumného personálu, který se dostane do střetu zájmů s touto studií (jako je vlastnictví patentů, licenční poplatky nebo finanční zisk vyšší, než je minimum povolené jejich institucí), musí plně zveřejnit povahu střetu zájmů. .

Vlastnictví údajů Podle Směrnic ICH pro správnou klinickou praxi je zadavatelem studie (Instituce, pokud zkoušející nebo koordinátoři studie vystupují jako sponzor při plnění svých institucionálních povinností podle pracovní smlouvy nebo dohody o spolupráci s Humanitas) údajů z toho vyplývajících. Všechna centra a zkoušející, kteří se studie účastní, by měli být o takové okolnosti informováni a vyzváni, aby nešířili informace nebo data bez předchozího výslovného souhlasu instituce.