VETC, prognostiskt och prediktivt värde vid njurcellscancer och binjurekarcinom

Bakgrund och introduktion

Metastaser är den främsta dödsorsaken hos cancerpatienter och ofta förespråkas epitel-till-mesenkymal övergång (EMT) som den grundläggande mekanismen, även om vissa begränsningar har identifierats [1,2] Nyligen beskrev Fang och kollegor en EMT-oberoende process av metastaser i hepatocellulärt karcinom (HCC): endotel (markerat av CD34-immunhistokemi) täcker ett litet kluster av tumörceller som möjliggör tumörspridning [3]. Denna process av angiogenes, som kallas VETC (kärl som inkapslar tumörkluster) i HCC-litteraturen, har beskrivits under olika namn i andra cancertyper [4]. Dessutom bekräftade utredarna den negativa effekten av VETC på patienternas prognos på en stor multicenterkohort av HCC [5]. Dessutom visade Fang et al att patienter som drabbats av VETC-positiv HCC drar mer nytta av sorafenibbehandling [6]. Intressant nog hittades denna typ av angiogenes också i njurcellscancer, binjurefeokromocytom, tyreoideafollikulärt karcinom och alveolärt mjukdelssarkom (ASPS) och associerad med prognos [7-10, 34,35]. Dessutom är skillnaden mellan benigna och maligna neoplasmer i binjuren en komplex fråga, eftersom de etablerade kriterierna fortfarande saknar en stark reproducerbarhet [36].

Flera tyrosinkinashämmare finns tillgängliga för olika cancertyper; bland dem kan HCC, RCC, ASPS och TC dra nytta av de så kallade antiangiogena tyrosinkinashämmarna (aTKI) (som sunitinib, sorafenib, pazopanib) [11-14].

Studiens motivering En allmän (histotypoberoende) validering av den prognostiska rollen för VETC saknas. Dessutom representerar inhibitorer av tyrosinkinas vaskulära endoteltillväxtfaktorreceptorer (VEGFR-TKI), en effektiv behandling för olika cancertyper, men prediktiva markörer behövs fortfarande. Dessutom godkänns nya systemiska immunterapimedel i många cancertyper, som alternativ till angiogeneshämmare. En bredare ram inklusive metastaserande mekanismer, tumörmikromiljö (TME, d.v.s. angiogenes och immuninfiltrat) och behandlingssvar skulle kunna svara på flera behov som för närvarande inte är uppfyllda. Bayesianska nätverk och kausala modeller kan användas för att effektivt dra slutsatser från retrospektiva data.

Studiens mål Allmänna mål

1. Den systematiska undersökningen av VETC i RCC och AC för att skildra effekten av detta fenomen.
2. Att utforska den möjliga rollen för TME och i synnerhet VETC för att förutsäga ett mer fördelaktigt svar på VEGFR-TKI, vilket ger ett nytt verktyg för att vägleda det terapeutiska valet.

Studiedesign Studien är monocentrisk, observationell och den kommer att utföras på kliniska och histologiska data som samlats in under studietiden.

För alla serier kommer kliniska och epidemiologiska egenskaper att registreras, alla tillgängliga histologiska objektglas kommer att granskas och på de primära tumörglasen kommer histologiska egenskaper att omvärderas.

Närhelst flera prover av tumörer skulle vara närvarande, kommer de som har gränsytan mellan tumören och vävnaden att väljas och färgas med CD34-antikropp.

VETC kommer att utvärderas oberoende av åtminstone två patologer, blinda för kliniska data. VETC kommer att registreras som positivt eller negativt, och VETC definieras som CD34 otvetydig immunreaktivitet hos en kontinuerlig beklädnad av endotelceller runt tumörkluster. VETC kommer att betraktas som ett alternativ till det vanliga kapillärmönstret, som består av små cirkulära eller linjära blodkärl.

Statistiska överväganden Projektet planerar att samla in data från 100 patienter som opererades för RCC på vår institution mellan 2005 och 2007 för utvärdering av VETC-effekt på prognos, och data från 60 patienter som fick sunitinib eller pazopanib som förstahandsbehandling för RCC på vårt center för att undersöka om patienter med VETC vaskulär fenotyp skulle ha större nytta av behandlingen med TKI. Vidare kommer utredarna att samla in data om 20 patienter som opererades för AC på vår institution mellan 2000 och 2018.

Bayesiansk analys Riktade acykliska grafer kommer att konstrueras med tillgänglig vetenskaplig information; justeringar och villkorade oberoende kommer att beräknas [15-17]. Tidigare prediktiva simuleringar, när det är relevant, kommer att användas för att reglera föregående och minska överanpassningen. Kontinuerliga variabler kommer att standardiseras för att underlätta urvalet. Modeller kommer att passa med Stan (ett probabilistiskt programmeringsspråk) och R [18,19]. Stan kör en No U-Turn sampler, en förlängning av Hamiltonian Monte Carlo (HMC) sampling, som i sig är en form av Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Fyra kedjor för 4000 iterationer, eller 8000 närhelst den effektiva bulkprovstorleken är låg, kommer att genereras. De sista 2000 (eller 4000) iterationerna av varje kedja konvergerar, vilket indikeras av diagnostik efter modellering såsom antalet effektiva Gelman-Rubin R ̂.[23] En tillfredsställande prestanda för bakre prediktiv modell kommer att säkerställas innan provmedel (för uppskattningar) och provkvantiler (för kompatibilitetsintervall (CI)) används [23,24]. CI kommer att beräknas som 89 % av det högsta bakre densitetsintervallet (HDPI) [23]. Närhelst fler kluster av data skulle finnas närvarande, kommer utredarna att använda flernivåmodeller (hierarkiska) med olika effekter [25]. För att begränsa divergerande övergångar kommer utredarna att omparameterisera modellerna med en icke-centrerad ekvivalent form [26] Prediktiv noggrannhet kommer att mätas genom allmänt tillämpliga informationskriterier (WAIC) [27].

Återkallande av försökspersoner. Saknade data kommer att behandlas med modellering av missingsprocessen. [28-29]

Formulär och procedurer för insamling av data och datahantering Varje ämne kommer att tilldelas ett sekventiellt identifikationsnummer. För varje ämne kommer uppgifter att samlas in i ett fallrapportformulär (CRF). CRF kommer att inkludera SIN, namn, kön, födelsedatum, datum för primär operation, sida, storlek, histotyp, relevant gradering, nekros, lymfvaskulär invasion, R, stadium, datum för TKI-behandling, datum för sjukdomsprogression, prognostiska poäng (IMDC) poäng [30], MSKCC-poäng [31]), Karnofsky-poäng [32], första sista radens data (typ, datum för början och slut, bästa svar, progressionsdatum), senaste uppföljningsstatus, senaste kontakt, död, VETC. All data kommer att registreras i Microsoft Excel-kalkylbladsformat. Data samlas in av datahanteraren och databasbasen kommer att låsas med ett lösenord. Utrymmen kommer att fyllas med "NA" närhelst en egenskap inte utforskades eller en artikel inte är tillämplig på det enskilda fallet.

För AC kommer CRF att inkludera SIN, namn, kön, födelsedatum, datum för primär operation, sida, storlek och prognostiska kriterier för malignitet baserat på Weiss Classification mod [33].

Etiska överväganden Patientskydd Den ansvariga utredaren kommer att se till att denna studie kommer att genomföras i överensstämmelse med antingen Helsingforsdeklarationen (ändringar i Tokyo, Venedig, Hong Kong och Somerset West) eller landets lagar och regler.

Protokollet har skrivits och studien kommer att genomföras enligt den institutionella (ICH) riktlinjen för god klinisk praxis. Protokollet och dess bilagor var föremål för granskning och godkännande av den eller de behöriga oberoende etiska kommittéerna ("IEC").

Ämnesidentifiering - Personuppgiftsskydd Alla register som identifierar ämnet måste hållas konfidentiella och, i den utsträckning det är tillåtet av tillämpliga lagar och/eller förordningar, inte göras allmänt tillgängliga. Patientens namn kommer inte att efterfrågas eller registreras på datacentret. Ett sekventiellt identifieringsnummer kommer automatiskt att tillskrivas varje patient som är registrerad i studien. Detta nummer kommer att identifiera patienten och måste finnas med på alla fallrapportformulär. För att undvika identifieringsfel kommer även patientinitialer och födelsedatum att redovisas på ärenderapporteringsformulären.

All patientinformation eller dokumentation som hänför sig till en klinisk prövning, i den utsträckning det tillåter, genom en "nyckel" som förvaras var som helst, oavsett om sådan nyckel tillhandahålls tillsammans med informationen eller dokumentationen eller inte, måste anses innehålla känsliga personuppgifter av patienten, och är därför föremål för bestämmelserna i tillämpliga dataskyddsbestämmelser ("integritetsskydd"). Brott mot sådana bestämmelser kan leda till administrativa eller till och med straffrättsliga påföljder.

Patientinformation eller dokumentation kan betraktas som "anonym" och som sådan inte omfattas av integritetsbestämmelserna, endast när ingen som helst nyckel, som tillåter identifiering av patienten, längre är tillgänglig.

Informerat samtycke Alla patienter kommer att informeras om syftet med studien. De kommer att informeras om den strikta konfidentiella behandlingen av sina patientuppgifter, men att deras journaler kan granskas för studieändamål av andra auktoriserade personer än sin behandlande läkare. Det kommer att betonas att deltagandet är frivilligt och att patienten tillåts att vägra ytterligare deltagande i protokollet när han/hon vill. Detta kommer inte att påverka patientens efterföljande vård. Dokumenterat informerat samtycke måste inhämtas för alla patienter som ingår i studien innan de registreras på Datacenter. Detta måste göras i enlighet med nationella och lokala regulatoriska krav. För EU:s medlemsländer måste förfarandet för informerat samtycke överensstämma med ICH:s riktlinjer för god klinisk praxis. Detta innebär att "det skriftliga informerade samtyckesformuläret ska vara undertecknat och personligen daterat av patienten eller av patientens juridiskt godtagbara ombud".

Intressekonflikt Varje utredare och/eller forskningspersonal som har en intressekonflikt med denna studie (såsom patentägande, royalties eller ekonomisk vinst som är större än det lägsta tillåtna av deras institution) måste fullständigt avslöja arten av intressekonflikten .

Dataägande Enligt ICH Guidelines on Good Clinical Practice är sponsorn av en studie (institutionen, om utredaren eller studiekoordinatorerna skulle agera som sponsor vid utförandet av sina institutionella uppgifter enligt anställnings- eller samarbetsavtalet med Humanitas) ägare av de uppgifter som härrör från detta. Alla centra och utredare som deltar i studien bör göras medvetna om sådana omständigheter och uppmanas att inte sprida information eller data utan institutionens uttryckliga medgivande i förväg.