VETC, valeur pronostique et prédictive dans le carcinome à cellules rénales et le carcinome surrénalien

Contexte et introduction

La métastase est la principale cause de décès chez les patients cancéreux et souvent la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) est préconisée comme mécanisme de base, bien que certaines limites aient été identifiées [1,2] Récemment, Fang et ses collègues ont décrit un processus indépendant de l'EMT de métastase dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) : l'endothélium (mis en évidence par l'immunohistochimie CD34) recouvre un petit amas de cellules tumorales permettant la dissémination tumorale [3]. Ce processus d'angiogenèse, nommé VETC (vessels that encapsulate tumor clusters) dans la littérature HCC, a été décrit sous différents noms dans d'autres types de cancers [4]. Par ailleurs, les investigateurs ont confirmé l'impact négatif du VETC sur le pronostic des patients sur une large cohorte multicentrique de CHC [5]. De plus, Fang et al ont démontré que les patients atteints de CHC positif au VETC bénéficient davantage du traitement par le sorafénib [6]. Fait intéressant, ce type d'angiogenèse a également été trouvé dans le carcinome à cellules rénales, le phéochromocytome de la glande surrénale, le carcinome folliculaire thyroïdien et le sarcome des parties molles alvéolaires (ASPS) et associé au pronostic [7-10, 34,35]. De plus, la distinction entre les tumeurs bénignes et malignes de la glande surrénale est une question complexe, les critères établis manquant encore d'une forte reproductibilité [36].

Plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase sont disponibles pour différents types de cancer ; parmi eux, le HCC, le RCC, l'ASPS et le TC peuvent bénéficier des inhibiteurs anti-angiogéniques de la tyrosine kinase (aTKI) (tels que le sunitinib, le sorafenib, le pazopanib) [11-14].

Justification de l'étude Il manque une validation générale (indépendante de l'histotype) du rôle pronostique du VETC. De plus, les inhibiteurs des récepteurs tyrosine-kinase du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-TKI) représentent un traitement efficace pour différents types de cancer, mais des marqueurs prédictifs sont encore nécessaires. De plus, de nouveaux agents d'immunothérapie systémique sont approuvés dans de nombreux types de cancer, comme alternative aux inhibiteurs de l'angiogenèse. Un cadre plus large incluant les mécanismes métastatiques, le microenvironnement tumoral (TME, c'est-à-dire l'angiogenèse et l'infiltrat immunitaire) et la réponse au traitement pourrait répondre à plusieurs besoins actuellement non satisfaits. Des réseaux bayésiens et des modèles de causalité peuvent être utilisés pour tirer efficacement des conclusions à partir de données rétrospectives.

Objectifs de l'étude Objectifs généraux

1. L'investigation systématique de VETC dans RCC et AC afin de décrire l'impact de ce phénomène.
2. Explorer le rôle possible du TME et en particulier du VETC dans la prédiction d'une réponse plus bénéfique aux VEGFR-TKI, fournissant un nouvel outil pour guider le choix thérapeutique.

Conception de l'étude L'étude est monocentrique, observationnelle, et elle sera réalisée sur des données cliniques et histologiques recueillies au cours de l'étude.

Pour toutes les séries, les caractéristiques cliniques et épidémiologiques seront enregistrées, toutes les lames histologiques disponibles seront examinées et, sur les lames de tumeur primaire, les caractéristiques histologiques seront réévaluées.

Chaque fois que plusieurs échantillons de tumeurs seraient présents, ceux ayant l'interface tissulaire entourant la tumeur seront sélectionnés et colorés avec l'anticorps CD34.

Le VETC sera évalué de manière indépendante par au moins deux pathologistes, en aveugle aux données cliniques. Le VETC sera enregistré comme positif ou négatif, le VETC étant défini comme l'immunoréactivité sans équivoque du CD34 d'un revêtement continu de cellules endothéliales autour des grappes tumorales. Le VETC sera considéré comme une alternative au schéma capillaire commun, consistant en de petits vaisseaux sanguins circulaires ou linéaires.

Considérations statistiques Le projet prévoit de collecter les données de 100 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour RCC dans notre établissement entre 2005 et 2007 pour l'évaluation de l'impact du VETC sur le pronostic, et les données de 60 patients qui ont reçu du sunitinib ou du pazopanib comme traitement de première intention du RCC. dans notre centre pour explorer si les patients avec un phénotype vasculaire VETC bénéficieraient davantage du traitement avec les ITK. De plus, les enquêteurs recueilleront les données de 20 patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour AC dans notre établissement entre 2000 et 2018.

Analyse bayésienne Des graphes acycliques dirigés seront construits avec les informations scientifiques disponibles ; des ensembles d'ajustement et des indépendances conditionnelles seront calculés [15-17]. Des simulations prédictives a priori, le cas échéant, seront déployées pour régulariser l'a priori et réduire le surajustement. Les variables continues seront normalisées pour faciliter l'échantillonnage. Les modèles seront ajustés en utilisant Stan (un langage de programmation probabiliste) et R [18,19]. Stan exécute un échantillonneur No U-Turn, une extension de l'échantillonnage Hamiltonian Monte Carlo (HMC), qui est lui-même une forme de Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Quatre chaînes pour 4000 itérations, ou 8000 lorsque la taille effective de l'échantillon sera faible, seront générées. Les 2000 (ou 4000) itérations finales de chaque chaîne convergent comme indiqué par les diagnostics post-modélisation tels que le nombre de Gelman-Rubin R ̂ effectifs.[23] Une performance satisfaisante du modèle prédictif a posteriori sera assurée avant d'utiliser les moyennes d'échantillon (pour les estimations) et les quantiles d'échantillon (pour les intervalles de compatibilité (IC)) [23,24]. L'IC sera calculé comme 89 % de l'intervalle de densité postérieur le plus élevé (HDPI) [23]. Chaque fois que plusieurs grappes de données seraient présentes, les chercheurs utiliseront des modèles multiniveaux (hiérarchiques) à effets variables [25]. Pour limiter les transitions divergentes, les chercheurs reparamétreront les modèles avec une forme équivalente non centrée [26] La précision prédictive sera mesurée à l'aide de critères d'information largement applicables (WAIC) [27].

Retrait des sujets Les données manquantes seront traitées en modélisant le processus de manque. [28-29]

Formulaires et procédures de collecte et de gestion des données A chaque sujet se verra attribuer un numéro d'identification séquentiel. Pour chaque sujet, les données seront collectées dans un formulaire de rapport de cas (CRF). Le CRF comprendra le NAS, le nom, le sexe, la date de naissance, la date de la chirurgie primaire, le côté, la taille, l'histotype, le classement pertinent, la nécrose, l'invasion lymphovasculaire, le R, le stade, la date du traitement TKI, la date de progression de la maladie, les scores pronostiques (IMDC score [30], score MSKCC [31]), score de Karnofsky [32], données première-dernière ligne (type, dates de début et de fin, meilleure réponse, date de progression), statut au dernier suivi, dernier contact, décès, VETC. Toutes les données seront enregistrées au format tableur Microsoft Excel. Les données sont collectées par le gestionnaire de données et la base de données sera verrouillée par un mot de passe. Les espaces seront remplis avec "NA" chaque fois qu'une caractéristique n'a pas été explorée ou qu'un élément n'est pas applicable au cas individuel.

Pour l'AC, le CRF comprendra le NAS, le nom, le sexe, la date de naissance, la date de la chirurgie primaire, le côté, la taille et les critères pronostiques de malignité basés sur la classification de Weiss mod [33].

Considérations éthiques Protection des patients L'investigateur responsable s'assurera que cette étude sera menée en accord avec la Déclaration d'Helsinki (amendements de Tokyo, Venise, Hong Kong et Somerset West) ou les lois et réglementations du pays.

Le protocole a été rédigé et l'étude sera menée conformément aux directives institutionnelles (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques. Le protocole et ses annexes ont été soumis à l'examen et à l'approbation du ou des comités d'éthique indépendants (« CEI ») compétents.

Identification du sujet - Protection des données personnelles Tous les enregistrements identifiant le sujet doivent rester confidentiels et, dans la mesure permise par les lois et/ou réglementations applicables, ne pas être rendus publics. Le nom du patient ne sera ni demandé ni enregistré au Data Center. Un numéro d'identification séquentiel sera automatiquement attribué à chaque patient inscrit à l'étude. Ce numéro permettra d'identifier le patient et doit figurer sur tous les formulaires de rapport de cas. Afin d'éviter les erreurs d'identification, les initiales et la date de naissance du patient seront également reportées sur les formulaires de rapport de cas.

Toute information ou documentation du patient relative à un essai clinique, dans la mesure où cela est permis, par le biais d'une « clé » conservée n'importe où, que cette clé soit fournie avec l'information ou la documentation ou non, doit être considérée comme contenant des données personnelles sensibles. du patient, et est donc soumis aux dispositions de la réglementation applicable en matière de protection des données ("vie privée"). Le non-respect de ces réglementations peut entraîner des sanctions administratives, voire pénales.

Les informations ou la documentation du patient peuvent être considérées comme "anonymes", et en tant que telles non soumises aux règles de confidentialité, uniquement lorsqu'aucune clé permettant l'identification du patient n'est plus disponible.

Consentement éclairé Tous les patients seront informés des objectifs de l'étude. Ils seront informés de la stricte confidentialité des données de leurs patients, mais que leurs dossiers médicaux peuvent être consultés à des fins d'étude par des personnes autorisées autres que leur médecin traitant. Il sera souligné que la participation est volontaire et que le patient est autorisé à refuser toute participation ultérieure au protocole quand il le souhaite. Cela ne portera pas préjudice aux soins ultérieurs du patient. Un consentement éclairé documenté doit être obtenu pour tous les patients inclus dans l'étude avant qu'ils ne soient enregistrés au centre de données. Cela doit être fait conformément aux exigences réglementaires nationales et locales. Pour les États membres de l'Union européenne, la procédure de consentement éclairé doit être conforme aux directives de l'ICH sur les bonnes pratiques cliniques. Cela implique que "le formulaire de consentement éclairé écrit doit être signé et daté personnellement par le patient ou par son représentant légalement acceptable".

Conflit d'intérêts Tout chercheur et / ou membre du personnel de recherche qui a un conflit d'intérêts avec cette étude (tel que la propriété d'un brevet, des redevances ou un gain financier supérieur au minimum autorisé par son institution) doit divulguer pleinement la nature du conflit d'intérêts .

Propriété des données Selon les directives de l'ICH sur les bonnes pratiques cliniques, le sponsor d'une étude (l'institution, si l'investigateur ou les coordinateurs de l'étude agissent en tant que sponsor dans l'exercice de ses fonctions institutionnelles dans le cadre de l'accord d'emploi ou de collaboration avec Humanitas) est le propriétaire des données qui en découlent. Tous les centres et investigateurs participant à l'étude doivent être informés de cette circonstance et invités à ne pas diffuser d'informations ou de données sans l'accord exprès préalable de l'Institution.