VETC, prognostische en voorspellende waarde bij niercelcarcinoom en bijniercarcinoom

Achtergrond en introductie

Metastase is de belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten en vaak wordt de epitheel-naar-mesenchymale overgang (EMT) als het basismechanisme bepleit, hoewel er enkele beperkingen zijn vastgesteld [1,2]. Onlangs beschreven Fang en collega's een EMT-onafhankelijk proces van metastase bij hepatocellulair carcinoom (HCC): endotheel (geaccentueerd door CD34-immunohistochemie) bedekt een klein cluster van tumorcellen waardoor tumorverspreiding mogelijk is [3]. Dit proces van angiogenese, in de HCC-literatuur VETC (vaten die tumorclusters inkapselen) genoemd, is onder verschillende namen beschreven in andere soorten kanker [4]. Bovendien bevestigden de onderzoekers de negatieve impact van VETC op de prognose van patiënten op een groot multicenter cohort van HCC's [5]. Bovendien toonden Fang et al aan dat patiënten met VETC-positieve HCC meer baat hebben bij sorafenib-therapie [6]. Interessant is dat dit type angiogenese ook werd gevonden bij niercelcarcinoom, bijnierfeochromocytoom, folliculair carcinoom van de schildklier en alveolair sarcoom van de zachte delen (ASPS) en geassocieerd met prognose [7-10, 34,35]. Bovendien is het onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige neoplasmata van de bijnier een complexe zaak, aangezien de gevestigde criteria nog steeds geen sterke reproduceerbaarheid hebben [36].

Er zijn verschillende tyrosinekinaseremmers beschikbaar voor verschillende soorten kanker; onder hen kunnen HCC, RCC, ASPS en TC baat hebben bij de zogenaamde antiangiogene tyrosinekinaseremmers (aTKI) (zoals sunitinib, sorafenib, pazopanib) [11-14].

Rationale van de studie Een algemene (histotype-onafhankelijke) validatie van de prognostische rol van VETC ontbreekt. Bovendien vertegenwoordigen remmers van tyrosine-kinase vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR-TKI) een effectieve behandeling voor verschillende soorten kanker, maar voorspellende markers zijn nog steeds nodig. Bovendien worden nieuwe systemische immunotherapiemiddelen goedgekeurd voor veel soorten kanker, als alternatief voor angiogeneseremmers. Een breder kader, inclusief metastatische mechanismen, tumor micro-omgeving (TME, d.w.z. angiogenese en immuuninfiltraat) en behandelingsrespons, zou kunnen beantwoorden aan verschillende behoeften die momenteel onvervuld zijn. Bayesiaanse netwerken en causale modellen kunnen worden gebruikt om effectief conclusies te trekken uit retrospectieve gegevens.

Doelstellingen van de studie Algemene doelstellingen

1. Het systematisch onderzoeken van VETC in RCC en AC om de impact van dit fenomeen in beeld te brengen.
2. Onderzoeken van de mogelijke rol van TME en in het bijzonder van VETC bij het voorspellen van een gunstigere respons op VEGFR-TKI's, wat een nieuw hulpmiddel biedt bij het begeleiden van de therapeutische keuze.

Onderzoeksopzet Het onderzoek is monocentrisch, observationeel en zal worden uitgevoerd op klinische en histologische gegevens die in de loop van het onderzoek zijn verzameld.

Voor alle series worden klinische en epidemiologische kenmerken geregistreerd, alle beschikbare histologische objectglaasjes worden beoordeeld en voor de primaire tumorobjectglaasjes worden de histologische kenmerken opnieuw beoordeeld.

Wanneer er meerdere monsters van tumoren aanwezig zouden zijn, zullen die met het grensvlak tussen tumor en omringend weefsel worden geselecteerd en gekleurd met CD34-antilichaam.

VETC zal onafhankelijk worden beoordeeld door ten minste twee pathologen, blind voor klinische gegevens. VETC zal worden geregistreerd als positief of negatief, zijnde VETC gedefinieerd als CD34 ondubbelzinnige immunoreactiviteit van een continue bekleding van endotheelcellen rond tumorclusters. VETC zal worden beschouwd als een alternatief voor het gewone capillaire patroon, bestaande uit kleine cirkelvormige of lineaire bloedvaten.

Statistische overwegingen Het project is van plan gegevens te verzamelen van 100 patiënten die tussen 2005 en 2007 een operatie voor RCC hebben ondergaan in onze instelling voor de evaluatie van de impact van VETC op de prognose, en gegevens van 60 patiënten die sunitinib of pazopanib kregen als eerstelijnsbehandeling voor RCC in ons centrum om te onderzoeken of patiënten met VETC vasculair fenotype meer baat zouden hebben bij de behandeling met TKI's. Bovendien zullen de onderzoekers gegevens verzamelen van 20 patiënten die tussen 2000 en 2018 een operatie voor AC hebben ondergaan in onze instelling.

Bayesiaanse analyse Gerichte acyclische grafieken zullen worden geconstrueerd met beschikbare wetenschappelijke informatie; aanpassingssets en voorwaardelijke onafhankelijkheid worden berekend [15-17]. Voorafgaande voorspellende simulaties, indien relevant, zullen worden ingezet om de prior te regulariseren en overfitting te verminderen. Continue variabelen zullen worden gestandaardiseerd om steekproeven te vergemakkelijken. Modellen worden aangepast met behulp van Stan (een probabilistische programmeertaal) en R [18,19]. Stan voert een No U-Turn-sampler uit, een uitbreiding op Hamiltonian Monte Carlo (HMC)-sampling, die zelf een vorm is van Markov Chain Monte Carlo [20-22]. Er worden vier ketens gegenereerd voor 4000 iteraties, of 8000 als de effectieve bulksteekproef klein is. De laatste 2000 (of 4000) iteraties van elke keten komen samen zoals aangegeven door post-modelleringsdiagnostiek zoals het aantal effectieve Gelman-Rubin R̂.[23] Een bevredigende prestatie van het posterieure voorspellende model zal worden gegarandeerd voordat steekproefgemiddelden (voor schattingen) en steekproefkwantielen (voor compatibiliteitsintervallen (CI)) worden gebruikt [23,24]. CI wordt berekend als 89% van het hoogste achterste densiteitsinterval (HDPI) [23]. Wanneer er meer clusters van gegevens aanwezig zouden zijn, zullen de onderzoekers multilevel (hiërarchische) modellen met variërende effecten gebruiken [25]. Om divergente overgangen te beperken, zullen de onderzoekers de modellen opnieuw parametriseren met een niet-gecentreerde equivalentvorm [26]. Voorspellende nauwkeurigheid zal worden gemeten aan de hand van breed toepasbare informatiecriteria (WAIC) [27].

Intrekking van proefpersonen Ontbrekende gegevens worden behandeld door het vermissingsproces te modelleren. [28-29]

Formulieren en procedures voor gegevensverzameling en gegevensbeheer Aan elke proefpersoon wordt een volgnummer toegekend. Per proefpersoon worden gegevens verzameld in een case report form (CRF). CRF omvat SIN, naam, geslacht, geboortedatum, datum van primaire operatie, zijde , grootte, histotype, relevante indeling, necrose, lymfovasculaire invasie , R , stadium, datum van TKI-therapie, datum van ziekteprogressie, prognostische scores (IMDC score [30], MSKCC-score [31]), Karnofsky-score [32], eerste-laatste regelgegevens (type, begin- en einddatum, beste respons, voortgangsdatum), laatste follow-upstatus, laatste contact, overlijden, VETC. Alle gegevens worden geregistreerd in Microsoft Excel-spreadsheetformaat. Gegevens worden verzameld door de gegevensbeheerder en de databasebasis wordt vergrendeld met een wachtwoord. Spaties worden gevuld met "NA" wanneer een kenmerk niet is onderzocht of een item niet van toepassing is op het individuele geval.

Voor AC zal CRF SIN, naam, geslacht, geboortedatum, datum van primaire operatie, zijde, grootte en prognostische criteria voor maligniteit bevatten op basis van Weiss Classification mod [33].

Ethische overwegingen Patiëntbescherming De verantwoordelijke onderzoeker zal ervoor zorgen dat dit onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (amendementen van Tokyo, Venetië, Hong Kong en Somerset West) of de wet- en regelgeving van het land.

Het protocol is geschreven en het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de institutionele (ICH) richtlijn voor goede klinische praktijken. Het protocol en de bijlagen zijn onderworpen aan beoordeling en goedkeuring door de bevoegde onafhankelijke ethische commissie(s) ("IEC").

Identificatie van de betrokkene - Bescherming van persoonsgegevens Alle gegevens die de betrokkene identificeren, moeten vertrouwelijk worden gehouden en, voor zover toegestaan ​​door de toepasselijke wet- en/of regelgeving, niet openbaar worden gemaakt. De naam van de patiënt wordt niet gevraagd en ook niet vastgelegd in het Data Center. Er wordt automatisch een volgnummer toegekend aan elke patiënt die in het onderzoek is geregistreerd. Dit nummer identificeert de patiënt en moet op alle casusrapportformulieren worden vermeld. Om identificatiefouten te voorkomen, worden ook de initialen van de patiënt en de geboortedatum vermeld op de casusrapportformulieren.

Alle patiënteninformatie of documentatie met betrekking tot een klinische proef, voor zover dit is toegestaan, door middel van een "sleutel" die ergens wordt bewaard, ongeacht of deze sleutel al dan niet samen met de informatie of documentatie wordt geleverd, moet worden beschouwd als gevoelige persoonlijke gegevens. van de patiënt, en is daarom onderworpen aan de bepalingen van de toepasselijke regelgeving inzake gegevensbescherming ("privacy"). Overtreding van dergelijke voorschriften kan leiden tot administratieve of zelfs strafrechtelijke sancties.

Patiëntinformatie of -documentatie kan alleen als "anoniem" en als zodanig niet onderworpen aan privacyregelgeving worden beschouwd als er geen enkele sleutel meer beschikbaar is die de identificatie van de patiënt mogelijk maakt.

Geïnformeerde toestemming Alle patiënten zullen worden geïnformeerd over de doelstellingen van de studie. Zij zullen worden geïnformeerd over de strikte vertrouwelijkheid van hun patiëntgegevens, maar dat hun medische dossiers voor studiedoeleinden kunnen worden ingezien door bevoegde personen anders dan hun behandelend arts. Benadrukt wordt dat deelname vrijwillig is en dat de patiënt toestemming heeft om verdere deelname aan het protocol weigeren wanneer hij/zij dat wil. Dit doet geen afbreuk aan de verdere zorg van de patiënt. Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voor alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen voordat ze worden geregistreerd bij het datacentrum. Dit moet gebeuren in overeenstemming met de nationale en lokale wettelijke vereisten. Voor lidstaten van de Europese Unie moet de procedure voor geïnformeerde toestemming voldoen aan de ICH-richtlijnen voor goede klinische praktijken. Dit houdt in dat "het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier moet worden ondertekend en persoonlijk gedateerd door de patiënt of door de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt".

Belangenverstrengeling Elke onderzoeker en/of onderzoeksmedewerker die een belangenverstrengeling heeft met deze studie (zoals octrooi-eigendom, royalty's of financieel gewin dat groter is dan het minimum toegestaan ​​door hun instelling) moet de aard van de belangenverstrengeling volledig bekendmaken .

Eigendom van gegevens Volgens de ICH-richtlijnen voor goede klinische praktijken is de sponsor van een onderzoek (de instelling, indien de onderzoeker of onderzoekscoördinatoren optreden als sponsor bij de uitvoering van haar/zijn institutionele taken onder de arbeids- of samenwerkingsovereenkomst met Humanitas) de eigenaar van de daaruit voortvloeiende gegevens. Alle centra en onderzoekers die aan het onderzoek deelnemen, moeten op de hoogte worden gebracht van een dergelijke omstandigheid en worden verzocht geen informatie of gegevens te verspreiden zonder de voorafgaande uitdrukkelijke toestemming van de instelling.